Sicurezza di Tofacitinib, un inibitore orale della Janus Kinase, nella sindrome di Sjogren primaria

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

I partecipanti adulti alla SS primaria con attività della malattia da lieve a moderata saranno idonei per questo studio. I partecipanti arruolati possono essere na(SqrRoot) ve o fallire la terapia immunosoppressiva oltre agli antimalarici e ai glucocorticoidi; per prevenire pregiudizi nella coorte di partecipanti con più

malattia recalcitrante. Ci aspettiamo che Tofacitinib sia una potenziale terapia di seconda linea, oltre agli antimalarici e ai glucocorticoidi, a seconda della presentazione iniziale e della risposta del partecipante. Le donne e i membri di gruppi minoritari, se ammissibili, saranno inclusi in conformità con la politica NIH sull'inclusione delle donne e delle minoranze come partecipanti alla ricerca

Coinvolgere partecipanti umani.

Per poter partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Capacità di comprensione del partecipante e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
2. Partecipazione e iscrizione al protocollo di accompagnamento, 15-D-0051, Caratterizzazione delle malattie con coinvolgimento delle ghiandole salivari.
3. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio
4. Maschio o femmina, di età compresa tra 18 e 75 anni
5. In buona salute generale come evidenziato dall'anamnesi
6. Soddisfa i criteri di classificazione dell'American European Consensus Group del 2002 per la sindrome primaria di Sj(SqrRoot)(Delta)gren con attività della malattia da lieve a moderata definita come ESSDAI tra 0 e 13 alla visita di screening e >0 ml/min/flusso di saliva stimolato dalla ghiandola.
7. Capacità di assumere farmaci per via orale ed essere disposti ad aderire al regime di intervento dello studio
8. In caso di glucocorticoidi, la dose deve essere inferiore a 10 mg al giorno e stabile per le 4 settimane (28 giorni) prima della visita di screening.
9. In caso di idrossiclorochina o altri antimalarici come clorochina o chinacrina, la dose deve essere rimasta stabile per le 12 settimane (96 giorni) prima della visita di screening. La dose massima consentita è di idrossiclorochina fino a 400 mg/giorno o 6,5 mg/kg/giorno se superiore a 400 mg/giorno. La dose massima consentita per la clorochina fosfato è fino a 500 mg al giorno e per la chinacrina fino a 100 mg al giorno.
10. I partecipanti possono assumere farmaci ipolipemizzanti se iniziati almeno 3 mesi prima della visita di screening e la dose deve essere stabile per 4 settimane (28 giorni) prima dell'ingresso nello studio.
11. I maschi e le femmine con potenziale di riproduzione devono accettare di praticare efficaci misure di controllo delle nascite. Le donne dovrebbero essere contraccettive adeguate se sono in età fertile documentata da un medico, a meno che i partecipanti o il coniuge non siano stati precedentemente sottoposti a una procedura di sterilizzazione. Misure contraccettive adeguate sono: dispositivo intrauterino (IUD) da solo o impianti ormonali, cerotti ormonali, contraccettivi iniettabili o orali più un metodo di barriera (preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma), astinenza o un partner vasectomizzato.
12. Accordo di aderire alle Considerazioni sullo stile di vita (vedere paragrafo 5.4) per tutta la durata dello studio

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Per poter partecipare a questo studio, un individuo non deve soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

1. Trattamento in corso o precedente con rituximab, belimumab o qualsiasi altro agente biologico nei 6 mesi precedenti lo screening.
2. Trattamento in corso con metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus o altri farmaci immunomodulatori meno comuni come quelli che rientrano nella classe dei farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), non altrimenti specificati nel presente documento. I partecipanti precedentemente trattati con metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile, ciclosporina o tacrolimus o altri DMARD devono aver sospeso il farmaco per almeno 8 settimane (56 giorni) al momento dello screening.
3. Trattamento con ciclofosfamide, metilprednisolone pulsato o IVIG entro 6 mesi prima dello screening.
4. Trattamento in corso con potenti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad es. ketoconazolo) o ricezione di uno o più farmaci concomitanti che determinano sia una moderata inibizione del CYP3A4 che una potente inibizione del CYP2C19 (ad es. fluconazolo) che aumenterebbe la disponibilità sierica di Tofacitinib. Il trattamento precedente con il suddetto agente è consentito se è trascorso più di una settimana prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.

5. Anamnesi di malattia epatica cronica, escluse le malattie epatiche croniche correlate a Sjogren ben controllate o LFT elevati:

   • ALT o AST >= 2 volte il limite superiore della norma allo screening
   • Bilirubina sierica non coniugata > 2 mg/dL allo screening
6. Creatinina sierica > 1,5 mg/dL.
7. Rapporto proteine/creatinina superiore a 1 mg/dL allo screening (ripetuto e confermato tre volte o confermato con proteine ​​nelle urine delle 24 ore superiori a 1000 mg).
8. Sedimento urinario attivo (WBC, RBC o cilindri cellulari misti 1+ o più /hpf).
9. Ipercolesterolemia: valori dopo 8-12 ore di prelievo di sangue a digiuno: colesterolo totale >250 mg/dL o LDL >180 mg/dL o ipertrigliceridemia (trigliceridi >300 mg/dL) entro 45 giorni dalla visita di screening.
10. GB
11. Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo allo screening.
12. Una storia di abuso di droghe o alcol nei 6 mesi precedenti lo screening.
13. Attualmente in emodialisi, dialisi peritoneale o dialisi intestinale.
14. Infezione attiva che richiede l'uso di antibiotici per via orale o endovenosa irrisolta almeno 14 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
15. Infezioni croniche attive incluse ma non limitate a HIV, epatite B, epatite C e viremia BK alla visita di screening.
16. Diagnosi attuale o pregressa di malattia maligna, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle con escissione completa e bordi chiari o carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato.
17. Tubercolosi attiva nota. I partecipanti con tubercolosi latente trattata (LTB) potranno partecipare. I partecipanti con LTB non trattato non saranno esclusi ma saranno valutati da un consulente per malattie infettive (I.D.) e potrebbero diventare idonei per la sperimentazione sulla base delle raccomandazioni del consulente per malattie infettive.
18. Storia di infezioni opportunistiche.
19. Partecipanti con malattia renale o del sistema nervoso centrale attiva o un alto livello di attività in qualsiasi sistema di organi (eccetto articolare) in ESSDAI^54.

20. - Partecipanti con fattori di rischio aumentati noti per eventi cardiaci avversi maggiori (MACE) inclusa una storia di:

    • Cardiopatia ischemica (ad esempio, storia di infarto miocardico acuto)
    • Insufficienza cardiaca
    • Cardiomiopatia
    • Grave cardiopatia valvolare
    • Aritmie significative
    • Fallimento renale cronico
    • Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio
    • Diabete mellito non controllato
    • Ipertensione incontrollata
    • Fumatori attuali o ex fumatori con meno di 3 anni dalla cessazione completa e/o >20 pacchetti-anno di storia del fumo.
21. Compromissione significativa della funzione dei principali organi (polmone, cuore, fegato, rene) o qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza del partecipante a seguito dell'esposizione al farmaco in studio.
22. Storia nota di trombosi arteriosa o venosa o ad alto rischio di disturbi della coagulazione
23. Malattia psichiatrica o anamnesi di non conformità medica che secondo il team dello studio renderanno improbabile il completamento dello studio da parte del paziente
24. Malattia tiroidea incontrollata secondo PI o investigatore responsabile dal punto di vista medico.
25. Reazioni allergiche note a Tofacitinib o ai suoi componenti
26. Trattamento con un altro farmaco sperimentale/intervento entro sei mesi, ad eccezione dei vaccini o delle terapie COVID-19 a cui è stata concessa un'autorizzazione di emergenza della FDA.