Sicherheit von Tofacitinib, einem oralen Januskinase-Inhibitor, beim primären Sjögren-Syndrom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Erwachsene primäre SS-Teilnehmer mit leichter bis mittelschwerer Krankheitsaktivität sind für diese Studie geeignet. Eingeschriebene Teilnehmer können neben Antimalariamitteln und Glukokortikoiden na(SqrRoot) ve oder fehlgeschlagene immunsuppressive Therapien sein; um Bias in der Kohorte von Teilnehmern mit mehr zu verhindern

widerspenstige Krankheit. Wir gehen davon aus, dass Tofacitinib eine potenzielle Zweitlinientherapie neben Malariamitteln und Glukokortikoiden ist, abhängig von der anfänglichen Präsentation und dem Ansprechen des Teilnehmers. Frauen und Angehörige von Minderheitengruppen werden, falls berechtigt, in Übereinstimmung mit der NIH-Richtlinie zur Einbeziehung von Frauen und Minderheiten als Teilnehmer an der Forschung aufgenommen

Einbeziehung menschlicher Teilnehmer.

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss eine Person alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Fähigkeit des Teilnehmers zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.
2. Teilnahme und Einschreibung in das Begleitprotokoll, 15-D-0051, Charakterisierung von Krankheiten mit Speicheldrüsenbeteiligung.
3. Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienverfahren und Erreichbarkeit für die Dauer des Studiums
4. Männlich oder weiblich, im Alter zwischen 18 und 75 Jahren
5. In guter allgemeiner Gesundheit, wie durch die Krankengeschichte belegt
6. Erfüllt die Klassifizierungskriterien der American European Consensus Group von 2002 für primäres Sj(SqrRoot)(Delta)gren-Syndrom mit leichter bis mittelschwerer Krankheitsaktivität, definiert als ESSDAI zwischen 0 und 13 beim Screening-Besuch und >0 ml/min/drüsenstimuliertem Speichelfluss.
7. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen und bereit zu sein, sich an das Studieninterventionsschema zu halten
8. Wenn Sie Glukokortikoide einnehmen, muss die Dosis weniger als 10 mg täglich betragen und für die 4 Wochen (28 Tage) vor dem Screening-Besuch stabil sein.
9. Wenn Sie Hydroxychloroquin oder andere Antimalariamittel wie Chloroquin oder Quinacrin einnehmen, muss die Dosis in den 12 Wochen (96 Tagen) vor dem Screening-Besuch stabil gewesen sein. Die maximal zulässige Dosis beträgt Hydroxychloroquin bis zu 400 mg/Tag oder 6,5 mg/kg/Tag bei mehr als 400 mg/Tag. Die maximal zulässige Dosis für Chloroquinphosphat beträgt bis zu 500 mg täglich und für Chinacrin bis zu 100 mg täglich.
10. Die Teilnehmer können lipidsenkende Medikamente einnehmen, wenn dies mindestens 3 Monate vor dem Screening-Besuch begonnen wurde, und die Dosis muss 4 Wochen (28 Tage) vor Studieneintritt stabil sein.
11. Männchen und Weibchen mit Fortpflanzungspotential müssen zustimmen, wirksame Empfängnisverhütungsmaßnahmen zu praktizieren. Frauen sollten eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, wenn sie gebärfähig sind, was von einem Kliniker dokumentiert wurde, es sei denn, die Teilnehmer oder der Ehepartner wurden zuvor einem Sterilisationsverfahren unterzogen. Angemessene Verhütungsmaßnahmen sind: Intrauterinpessar (IUP) allein oder Hormonimplantate, Hormonpflaster, injizierbare oder orale Kontrazeptiva plus eine Barrieremethode (Kondom für Männer, Frauenkondom oder Diaphragma), Abstinenz oder ein vasektomierter Partner.
12. Zustimmung zur Einhaltung der Überlegungen zum Lebensstil (siehe Abschnitt 5.4) während der gesamten Studiendauer

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, darf eine Person keines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Aktuelle oder vorherige Behandlung mit Rituximab, Belimumab oder einem anderen biologischen Wirkstoff in den 6 Monaten vor dem Screening.
2. Aktuelle Behandlung mit Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Cyclosporin, Tacrolimus oder anderen weniger verbreiteten immunmodulatorischen Arzneimitteln, wie z. Teilnehmer, die zuvor Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Cyclosporin oder Tacrolimus oder andere DMARDs einnahmen, sollten das Medikament zum Zeitpunkt des Screenings mindestens 8 Wochen (56 Tage) abgesetzt haben.
3. Behandlung mit Cyclophosphamid, gepulstem Methylprednisolon oder IVIG innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
4. Aktuelle Behandlung mit potenten Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (z. B. Ketoconazol) oder Einnahme einer oder mehrerer Begleitmedikationen, die sowohl zu einer moderaten Hemmung von CYP3A4 als auch zu einer potenten Hemmung von CYP2C19 führen (z. B. Fluconazol), was die Serumverfügbarkeit von Tofacitinib erhöhen würde. Eine frühere Behandlung mit dem oben genannten Mittel ist zulässig, wenn sie mehr als eine Woche vor der Verabreichung der ersten Dosis der Studienmedikation zurückliegt.

5. Chronische Lebererkrankung in der Anamnese, ausgenommen gut kontrollierte Sjögren-bedingte chronische Lebererkrankung oder erhöhte LFTs:

   • ALT oder AST >= 2x Obergrenze des Normalwertes beim Screening
   • Unkonjugiertes Bilirubin im Serum > 2 mg/dL beim Screening
6. Serumkreatinin >1,5 mg/dl.
7. Protein-Kreatinin-Verhältnis von mehr als 1 mg/dL beim Screening (dreimal wiederholt und bestätigt oder bestätigt mit 24-Stunden-Urinprotein von mehr als 1000 mg).
8. Aktives Urinsediment (WBC, RBC oder gemischte zelluläre Abgüsse 1+ oder mehr /hpf).
9. Hypercholesterinämie: Werte nach 8-12 Stunden nüchterner Blutprobe: Gesamtcholesterin > 250 mg/dL oder LDL > 180 mg/dL oder Hypertriglyceridämie (Triglycerid > 300 mg/dL) innerhalb von 45 Tagen nach dem Screening-Besuch.
10. WBC
11. Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest vorlegen.
12. Eine Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb der 6 Monate vor dem Screening.
13. Derzeit Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Darmdialyse erhalten.
14. Aktive Infektion, die die Verwendung von oralen oder intravenösen Antibiotika erfordert, die mindestens 14 Tage vor der Verabreichung der ersten Dosis der Studienmedikation nicht behoben wurde.
15. Aktive chronische Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf HIV, Hepatitis B, Hepatitis C und BK-Virämie beim Screening-Besuch.
16. Aktuelle oder frühere Diagnose einer bösartigen Erkrankung, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut mit vollständiger Exzision und klaren Grenzen oder angemessen behandeltem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses.
17. Bekannte aktive Tuberkulose. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit behandelter latenter Tuberkulose (LTB). Teilnehmer mit unbehandelter LTB werden nicht ausgeschlossen, sondern von einem Berater für Infektionskrankheiten (ID) bewertet und können auf der Grundlage der Empfehlungen eines Beraters für Infektionskrankheiten für eine Studie in Frage kommen.
18. Vorgeschichte opportunistischer Infektionen.
19. Teilnehmer mit aktiver Erkrankung der Nieren oder des zentralen Nervensystems oder einem hohen Aktivitätsniveau in einem beliebigen Organsystem (außer Gelenk) in ESSDAI^54.

20. Teilnehmer mit bekannten erhöhten Risikofaktoren für schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE), einschließlich einer Vorgeschichte von:

    • Ischämische Herzkrankheit (z. B. akuter Myokardinfarkt in der Vorgeschichte)
    • Herzfehler
    • Kardiomyopathie
    • Schwere Herzklappenerkrankung
    • Signifikante Arrhythmien
    • Chronisches Nierenversagen
    • Zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke
    • Unkontrollierter Diabetes mellitus
    • Unkontrollierter Bluthochdruck
    • Aktuelle Raucher oder ehemalige Raucher mit weniger als 3 Jahren seit vollständiger Raucherentwöhnung und/oder >20 Packungsjahre Rauchergeschichte.
21. Signifikante Beeinträchtigung der Funktion wichtiger Organe (Lunge, Herz, Leber, Niere) oder irgendein Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers nach Exposition gegenüber dem Studienmedikament gefährden würde.
22. Bekannte arterielle oder venöse Thrombose in der Vorgeschichte oder ein hohes Risiko für Gerinnungsstörungen
23. Psychiatrische Erkrankungen oder medizinische Nichteinhaltung in der Vorgeschichte, von denen das Studienteam der Meinung ist, dass es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studie abschließt
24. Unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung gemäß PI oder medizinisch verantwortlichem Prüfer.
25. Bekannte allergische Reaktionen auf Tofacitinib oder seine Bestandteile
26. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat/Intervention innerhalb von sechs Monaten, mit Ausnahme von COVID-19-Impfstoffen oder -Therapien, denen eine FDA-Notfallzulassung erteilt wurde.