Veiligheid van tofacitinib, een orale Janus-kinaseremmer, bij het primaire syndroom van Sjögren

• INSLUITINGSCRITERIA:

Volwassen primaire SS-deelnemers met milde tot matige ziekteactiviteit komen in aanmerking voor deze studie. Ingeschreven deelnemers kunnen naast antimalariamiddelen en glucocorticoïden na(SqrRoot)ve of mislukte immunosuppressieve therapie zijn; om vertekening in het cohort van deelnemers met meer te voorkomen

recalcitrante ziekte. We verwachten dat Tofacitinib een potentiële tweedelijnstherapie is, naast antimalariamiddelen en glucocorticoïden, afhankelijk van de eerste presentatie en respons van de deelnemer. Vrouwen en leden van minderheidsgroepen, indien in aanmerking komend, zullen worden opgenomen in overeenstemming met het NIH-beleid inzake de inclusie van vrouwen en minderheden als deelnemers aan onderzoek

Menselijke deelnemers betrekken.

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een persoon aan alle volgende criteria voldoen:

1. Het vermogen van de deelnemer om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
2. Deelname aan en inschrijving in begeleidend protocol, 15-D-0051, Karakterisering van ziekten met speekselklierbetrokkenheid.
3. Verklaarde bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek
4. Man of vrouw, leeftijd tussen 18-75 jaar
5. In goede algemene gezondheid, zoals blijkt uit de medische geschiedenis
6. Voldoet aan de classificatiecriteria van de American European Consensus Group uit 2002 voor het primaire Sj(SqrRoot)(Delta)gren-syndroom met milde tot matige ziekteactiviteit gedefinieerd als ESSDAI tussen 0 en 13 bij het screeningsbezoek en >0 ml/min/klier gestimuleerde speekselafscheiding.
7. Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen en bereid te zijn zich te houden aan het onderzoeksinterventieregime
8. Als u glucocorticoïden gebruikt, moet de dosis lager zijn dan 10 mg per dag en gedurende 4 weken (28 dagen) voorafgaand aan het screeningsbezoek stabiel zijn.
9. Als u hydroxychloroquine of andere antimalariamiddelen zoals chloroquine of quinacrine gebruikt, moet de dosis gedurende 12 weken (96 dagen) voorafgaand aan het screeningsbezoek stabiel zijn geweest. De maximaal toegestane dosis is hydroxychloroquine tot 400 mg/dag of 6,5 mg/kg/dag indien meer dan 400 mg/dag. De maximaal toegestane dosis voor chloroquinefosfaat is tot 500 mg per dag en voor quinacrine tot 100 mg per dag.
10. Deelnemers kunnen lipidenverlagende medicijnen gebruiken als deze ten minste 3 maanden voorafgaand aan het screeningbezoek zijn gestart en de dosis moet gedurende 4 weken (28 dagen) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek stabiel zijn.
11. Mannetjes en vrouwtjes met mogelijkheid tot voortplanting moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptiemaatregelen toe te passen. Vrouwen moeten geschikte anticonceptie gebruiken als ze in staat zijn om kinderen te krijgen, gedocumenteerd door een arts, tenzij deelnemers of partner eerder een sterilisatieprocedure hebben ondergaan. Adequate anticonceptiemaatregelen zijn: spiraaltje (IUD) alleen of hormoonimplantaten, hormoonpleisters, injecteerbare of orale anticonceptiva plus een barrièremethode (mannelijk condoom, vrouwencondoom of pessarium), onthouding of een gesteriliseerde partner.
12. Overeenstemming om zich te houden aan levensstijloverwegingen (zie paragraaf 5.4) gedurende de gehele duur van het onderzoek

UITSLUITINGSCRITERIA:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, mag een persoon niet voldoen aan een van de volgende criteria:

1. Huidige of eerdere behandeling met rituximab, belimumab of een ander biologisch middel in de 6 maanden voorafgaand aan de screening.
2. Huidige behandeling met methotrexaat, azathioprine, mycofenolaatmofetil, ciclosporine, tacrolimus of andere minder gebruikelijke immunomodulerende geneesmiddelen, zoals geneesmiddelen die vallen in de klasse van disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD's), die hierin niet anders worden gespecificeerd. Deelnemers die eerder methotrexaat, azathioprine, mycofenolaatmofetil, ciclosporine of tacrolimus of andere DMARD's gebruikten, moeten ten tijde van de screening gedurende ten minste 8 weken (56 dagen) het geneesmiddel hebben stopgezet.
3. Behandeling met cyclofosfamide, pulse methylprednisolon of IVIG binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
4. Huidige behandeling met krachtige remmers van Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) (bijv. ketoconazol) of een of meer gelijktijdige medicatie die resulteert in zowel matige remming van CYP3A4 als krachtige remming van CYP2C19 (bijv. fluconazol) die de serumbeschikbaarheid van tofacitinib zou verhogen. Eerdere behandeling met het bovengenoemde middel is toegestaan ​​als het meer dan een week voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis studiemedicatie heeft plaatsgevonden.

5. Geschiedenis van chronische leverziekte, exclusief goed gecontroleerde Sjögren s-gerelateerde chronische leverziekte of verhoogde LFT's:

   • ALT of AST >= 2x bovengrens van normaal bij screening
   • Serum ongeconjugeerd bilirubine > 2 mg/dL bij screening
6. Serumcreatinine >1,5 mg/dL.
7. Eiwit-creatinineverhouding van meer dan 1 mg/dl bij screening (driemaal herhaald en bevestigd of bevestigd met 24 uur urine-eiwit van meer dan 1000 mg).
8. Actief urinesediment (WBC, RBC of gemengde cellulaire casts 1+ of meer /hpf).
9. Hypercholesterolemie: Waarden na 8-12 uur nuchter bloedmonster: totaal cholesterol >250 mg/dL of LDL >180 mg/dL of hypertriglyceridemie (triglyceride >300 mg/dL) binnen 45 dagen na screeningbezoek.
10. WBC
11. Zwangere of zogende vrouwen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben.
12. Een geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening.
13. Ondergaat momenteel hemodialyse, peritoneale dialyse of darmdialyse.
14. Actieve infectie die het gebruik van orale of intraveneuze antibiotica vereist en die niet is opgelost ten minste 14 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
15. Actieve chronische infecties, waaronder maar niet beperkt tot hiv, hepatitis B, hepatitis C en BK-viremie tijdens het screeningsbezoek.
16. Huidige of eerdere diagnose van maligne ziekte, behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid met volledige excisie en duidelijke randen of adequaat behandeld in situ carcinoom van de baarmoederhals.
17. Bekende actieve tuberculose. Deelnemers met behandelde latente tuberculose (LTB) komen in aanmerking voor deelname. Deelnemers met onbehandelde LTB worden niet uitgesloten, maar zullen worden beoordeeld door een adviseur infectieziekten (I.D.) en kunnen in aanmerking komen voor een proef op basis van de aanbevelingen van de adviseur infectieziekten.
18. Geschiedenis van opportunistische infecties.
19. Deelnemers met actieve nier- of centrale zenuwstelselziekte of een hoog activiteitsniveau in elk orgaansysteem (behalve articulair) in ESSDAI^54.

20. Deelnemers met bekende verhoogde risicofactoren voor ernstige nadelige cardiale gebeurtenissen (MACE), waaronder een voorgeschiedenis van:

    • Ischemische hartziekte (bijv. voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct)
    • Hartfalen
    • Cardiomyopathie
    • Ernstige hartklepaandoening
    • Aanzienlijke aritmieën
    • Chronisch nierfalen
    • Cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval
    • Ongecontroleerde diabetes mellitus
    • Ongecontroleerde hypertensie
    • Huidige rokers of voormalige rokers met minder dan 3 jaar sinds volledige stopzetting en/of meer dan 20 pakjaren rookgeschiedenis.
21. Aanzienlijke verslechtering van belangrijke orgaanfuncties (longen, hart, lever, nieren) of enige aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer in gevaar zou brengen na blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel.
22. Bekende geschiedenis van arteriële of veneuze trombose of met een hoog risico op stollingsstoornis
23. Psychiatrische ziekte of voorgeschiedenis van medische niet-naleving waarvan het onderzoeksteam denkt dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt het onderzoek zal voltooien
24. Ongecontroleerde schildklierziekte volgens PI of medisch verantwoordelijke onderzoeker.
25. Bekende allergische reacties op Tofacitinib of zijn componenten
26. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel/interventie binnen zes maanden, behalve voor COVID-19-vaccins of therapieën waarvoor een noodtoestemming van de FDA is verleend.