Säkerhet för Tofacitinib, en oral Janus Kinashämmare, vid primärt Sjögrens syndrom

• INKLUSIONSKRITERIER:

Vuxna primära SS-deltagare med mild till måttlig sjukdomsaktivitet kommer att vara berättigade till denna studie. Inskrivna deltagare kan vara na(SqrRoot) ve eller misslyckad immunsuppressiv terapi utöver antimalariamedel och glukokortikoider; för att förhindra partiskhet i kohorten av deltagare med fler

motsträvig sjukdom. Vi förväntar oss att Tofacitinib är en potentiell andrahandsterapi, förutom antimalariamedel och glukokortikoider, beroende på deltagarens initiala presentation och svar. Kvinnor och medlemmar av minoritetsgrupper, om de är berättigade, kommer att inkluderas i enlighet med NIH:s policy för inkludering av kvinnor och minoriteter som deltagare i forskning

Att involvera mänskliga deltagare.

För att vara berättigad att delta i denna studie måste en individ uppfylla alla följande kriterier:

1. Deltagarens förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
2. Deltagande och inskrivning i medföljande protokoll, 15-D-0051, Karakterisering av sjukdomar med spottkörtelinvolvering.
3. Uttalad villighet att följa alla studieprocedurer och tillgänglighet under hela studiens varaktighet
4. Man eller kvinna, i åldern 18-75 år
5. Vid god allmän hälsa, vilket framgår av medicinsk historia
6. Uppfyller 2002 American European Consensus Groups klassificeringskriterier för primär Sj(SqrRoot)(Delta)grens syndrom med mild till måttlig sjukdomsaktivitet definierad som ESSDAI mellan 0 till 13 vid screeningbesöket och >0 ml/min/körtelstimulerat salivflöde.
7. Förmåga att ta oral medicin och vara villig att följa studiens interventionsregim
8. Vid behandling med glukokortikoider måste dosen vara mindre än 10 mg dagligen och stabil i 4 veckor (28 dagar) före screeningbesöket.
9. Vid behandling med hydroxiklorokin eller andra antimalariamedel såsom klorokin eller kinakrin, måste dosen ha varit stabil i 12 veckor (96 dagar) före screeningbesöket. Den högsta tillåtna dosen är hydroxiklorokin upp till 400 mg/dag eller 6,5 mg/kg/dag om mer än 400 mg/dag. Den högsta tillåtna dosen för klorokinfosfat är upp till 500 mg dagligen och för kinakrin upp till 100 mg dagligen.
10. Deltagarna kan vara på lipidsänkande mediciner om de påbörjas minst 3 månader före screeningbesöket och dosen måste vara stabil i 4 veckor (28 dagar) innan studiestart.
11. Hanar och kvinnor med potential för reproduktion måste gå med på att utöva effektiva preventivmedel. Kvinnor bör använda adekvat preventivmedel om de är i fertil ålder som dokumenterats av en läkare, såvida inte deltagare eller make tidigare har genomgått ett steriliseringsförfarande. Lämpliga preventivmedel är: enbart intrauterin enhet (IUD) eller hormonimplantat, hormonplåster, injicerbara eller orala preventivmedel plus en barriärmetod (manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma), abstinens eller en vasektomerad partner.
12. Överenskommelse om att följa livsstilsöverväganden (se avsnitt 5.4) under hela studietiden

EXKLUSIONS KRITERIER:

För att vara berättigad att delta i denna studie får en individ inte uppfylla något av följande kriterier:

1. Pågående eller tidigare behandling med rituximab, belimumab eller något annat biologiskt medel under de 6 månaderna före screening.
2. Nuvarande behandling med metotrexat, azatioprin, mykofenolatmofetil, ciklosporin, takrolimus eller andra mindre vanliga immunmodulerande läkemedel såsom de som faller in i klassen sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), som inte på annat sätt anges här. Deltagare som tidigare behandlats med metotrexat, azatioprin, mykofenolatmofetil, ciklosporin eller takrolimus eller andra DMARDs bör ha tagit ut läkemedlet i minst 8 veckor (56 dagar) vid tidpunkten för screening.
3. Behandling med cyklofosfamid, pulsmetylprednisolon eller IVIG inom 6 månader före screening.
4. Nuvarande behandling med potenta hämmare av Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) (t.ex. ketokonazol) eller med en eller flera samtidiga läkemedel som resulterar i både måttlig hämning av CYP3A4 och potent hämning av CYP2C19 (t. Tidigare behandling med det ovannämnda medlet är tillåtet om det var mer än en vecka före administreringen av den första dosen av studieläkemedlet.

5. Historik med kronisk leversjukdom, inte inklusive välkontrollerad Sjögrens-relaterad kronisk leversjukdom eller förhöjda LFT:

   • ALT eller AST >= 2x övre normalgräns vid screening
   • Serum okonjugerat bilirubin > 2 mg/dL vid screening
6. Serumkreatinin >1,5 mg/dL.
7. Protein till kreatinin-förhållande på mer än 1 mg/dL vid screening (upprepad och bekräftad tre gånger eller bekräftad med 24 timmars urinprotein på mer än 1000 mg).
8. Aktivt urinsediment (WBC, RBC eller mixed cellular casts 1+ eller mer /hpf).
9. Hyperkolesterolemi: Värden efter 8-12 timmars fastande blodprov: totalkolesterol >250 mg/dL eller LDL >180 mg/dL eller hypertriglyceridemi (triglycerid >300 mg/dL) inom 45 dagar efter screeningbesöket.
10. WBC
11. Gravida eller ammande kvinnor. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening.
12. En historia av drog- eller alkoholmissbruk inom 6 månader före screening.
13. Får för närvarande hemodialys, peritonealdialys eller tarmdialys.
14. Aktiv infektion som kräver användning av orala eller intravenösa antibiotika olösta minst 14 dagar före administreringen av den första dosen av studieläkemedlet.
15. Aktiva kroniska infektioner inklusive men inte begränsat till HIV, Hepatit B, Hepatit C och BK-viremi vid screeningbesök.
16. Nuvarande eller tidigare diagnos av malign sjukdom, förutom basalcells- eller skivepitelcancer i huden med fullständig excision och tydliga gränser eller adekvat behandlat in situ-karcinom i livmoderhalsen.
17. Känd aktiv tuberkulos. Deltagare med behandlad latent tuberkulos (LTB) kommer att vara berättigade att delta. Deltagare med obehandlad LTB kommer inte att uteslutas utan kommer att utvärderas av en infektionssjukdomskonsult (I.D.) och kan bli berättigade till prövning baserat på infektionssjukdomskonsultens rekommendationer.
18. Historik om opportunistiska infektioner.
19. Deltagare med aktiv njursjukdom eller sjukdom i centrala nervsystemet eller hög aktivitetsnivå i något organsystem (utom artikulärt) i ESSDAI^54.

20. Deltagare med kända ökade riskfaktorer för allvarlig hjärthändelse (MACE), inklusive en historia av:

    • Ischemisk hjärtsjukdom (t.ex. historia av akut hjärtinfarkt)
    • Hjärtsvikt
    • Kardiomyopati
    • Allvarlig hjärtklaffsjukdom
    • Betydande arytmier
    • Kronisk njursvikt
    • Cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack
    • Okontrollerad diabetes mellitus
    • Okontrollerad hypertoni
    • Aktuella rökare eller före detta rökare med mindre än 3 år sedan fullständigt slutat röka och/eller mer än 20 års rökhistoria.
21. Betydande försämring av huvudorganens funktion (lunga, hjärta, lever, njure) eller något tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra deltagarens säkerhet efter exponering för studieläkemedlet.
22. Känd historia av arteriell eller venös trombos eller med hög risk för koagulationsstörning
23. Psykiatrisk sjukdom eller historia av medicinsk bristande efterlevnad som studieteamet anser kommer att göra att patienten sannolikt inte kommer att slutföra studien
24. Okontrollerad sköldkörtelsjukdom enligt PI eller medicinskt ansvarig utredare.
25. Kända allergiska reaktioner mot Tofacitinib eller dess komponenter
26. Behandling med ett annat prövningsläkemedel/intervention inom sex månader förutom covid-19-vacciner eller terapier som har beviljats ​​ett nödtillstånd från FDA.