Innocuité du tofacitinib, un inhibiteur oral de Janus Kinase, dans le syndrome de Sjögren primaire

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les participants adultes SS primaires présentant une activité de la maladie légère à modérée seront éligibles pour cette étude. Les participants inscrits peuvent être naïfs ou avoir échoué à un traitement immunosuppresseur au-delà des antipaludéens et des glucocorticoïdes ; pour éviter les biais dans la cohorte de participants avec plus

maladie récalcitrante. Nous nous attendons à ce que le tofacitinib soit un traitement potentiel de deuxième ligne, en plus des antipaludéens et des glucocorticoïdes, en fonction de la présentation initiale et de la réponse du participant. Les femmes et les membres de groupes minoritaires, s'ils sont éligibles, seront inclus conformément à la politique des NIH sur l'inclusion des femmes et des minorités en tant que participants à la recherche

Impliquer des participants humains.

Pour être admissible à participer à cette étude, une personne doit répondre à tous les critères suivants :

1. Capacité du participant à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
2. Participation et inscription au protocole d'accompagnement, 15-D-0051, Caractérisation des maladies avec atteinte des glandes salivaires.
3. Volonté déclarée de se conformer à toutes les procédures d'étude et disponibilité pour la durée de l'étude
4. Homme ou femme, âgé de 18 à 75 ans
5. En bonne santé générale comme en témoignent les antécédents médicaux
6. Répond aux critères de classification de l'American European Consensus Group de 2002 pour le syndrome de Sj(SqrRoot)(Delta)gren primaire avec une activité de la maladie légère à modérée définie comme ESSDAI entre 0 et 13 lors de la visite de dépistage et > 0 ml/min/glande stimulé le flux salivaire.
7. Capacité à prendre des médicaments par voie orale et être disposé à adhérer au régime d'intervention de l'étude
8. Si sous glucocorticoïdes, la dose doit être inférieure à 10 mg par jour et stable pendant les 4 semaines (28 jours) précédant la visite de dépistage.
9. Si vous prenez de l'hydroxychloroquine ou d'autres antipaludéens tels que la chloroquine ou la quinacrine, la dose doit avoir été stable pendant les 12 semaines (96 jours) précédant la visite de dépistage. La dose maximale autorisée est l'hydroxychloroquine jusqu'à 400 mg/jour ou 6,5 mg/kg/jour si plus de 400 mg/jour. La dose maximale autorisée pour le phosphate de chloroquine est jusqu'à 500 mg par jour et pour la quinacrine jusqu'à 100 mg par jour.
10. Les participants peuvent prendre des médicaments hypolipidémiants s'ils sont initiés au moins 3 mois avant la visite de sélection et la dose doit être stable pendant 4 semaines (28 jours) avant l'entrée dans l'étude.
11. Les mâles et les femelles ayant un potentiel de reproduction doivent accepter de pratiquer des mesures de contrôle des naissances efficaces. Les femmes doivent être sous contraception adéquate si elles sont en âge de procréer documentées par un clinicien, à moins que les participantes ou leur conjoint aient déjà subi une procédure de stérilisation. Les mesures de contraception adéquates sont : un dispositif intra-utérin (DIU) seul ou des implants hormonaux, des timbres hormonaux, des contraceptifs injectables ou oraux plus une méthode de barrière (préservatif masculin, préservatif féminin ou diaphragme), l'abstinence ou un partenaire vasectomisé.
12. Accord d'adhérer aux Considérations relatives au mode de vie (voir section 5.4) pendant toute la durée de l'étude

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Pour être admissible à participer à cette étude, une personne ne doit répondre à aucun des critères suivants :

1. Traitement actuel ou antérieur par rituximab, belimumab ou tout autre agent biologique dans les 6 mois précédant le dépistage.
2. Traitement actuel par le méthotrexate, l'azathioprine, le mycophénolate mofétil, la cyclosporine, le tacrolimus ou d'autres médicaments immunomodulateurs moins courants tels que ceux appartenant à la classe des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD), non spécifiés ici. Les participants ayant déjà reçu du méthotrexate, de l'azathioprine, du mycophénolate mofétil, de la cyclosporine ou du tacrolimus, ou d'autres DMARD doivent avoir arrêté le médicament pendant au moins 8 semaines (56 jours) au moment du dépistage.
3. Traitement par cyclophosphamide, méthylprednisolone pulsée ou IgIV dans les 6 mois précédant le dépistage.
4. Traitement actuel avec de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par exemple, le kétoconazole) ou recevant un ou plusieurs médicaments concomitants qui entraînent à la fois une inhibition modérée du CYP3A4 et une inhibition puissante du CYP2C19 (par exemple, le fluconazole) qui augmenterait la disponibilité sérique du tofacitinib. Un traitement antérieur avec l'agent susmentionné est autorisé s'il s'est écoulé plus d'une semaine avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.

5. Antécédents de maladie hépatique chronique, à l'exclusion des maladies hépatiques chroniques liées à Sjögren bien contrôlées ou des LFT élevés :

   • ALT ou AST >= 2x limite supérieure de la normale au dépistage
   • Bilirubine sérique non conjuguée> 2 mg / dL au dépistage
6. Créatinine sérique > 1,5 mg/dL.
7. Rapport protéines/créatinine supérieur à 1 mg/dL lors du dépistage (répété et confirmé trois fois ou confirmé avec des protéines urinaires de 24 heures supérieures à 1 000 mg).
8. Sédiment urinaire actif (WBC, RBC ou cylindres cellulaires mixtes 1+ ou plus /hpf).
9. Hypercholestérolémie : Valeurs après un échantillon de sang à jeun de 8 à 12 heures : cholestérol total > 250 mg/dL ou LDL >180 mg/dL ou hypertriglycéridémie (triglycérides > 300 mg/dL) dans les 45 jours suivant la visite de dépistage.
10. GB
11. Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage.
12. Antécédents d'abus de drogue ou d'alcool dans les 6 mois précédant le dépistage.
13. Recevant actuellement une hémodialyse, une dialyse péritonéale ou une dialyse intestinale.
14. Infection active nécessitant l'utilisation d'antibiotiques oraux ou intraveineux non résolus au moins 14 jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
15. Infections chroniques actives, y compris, mais sans s'y limiter, le VIH, l'hépatite B, l'hépatite C et la virémie BK lors de la visite de dépistage.
16. Diagnostic actuel ou antérieur de maladie maligne, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau avec excision complète et contours nets ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité.
17. Tuberculose active connue. Les participants atteints de tuberculose latente traitée (LTB) seront éligibles pour participer. Les participants atteints de LTB non traitée ne seront pas exclus mais seront évalués par un consultant en maladies infectieuses (I.D.) et pourront devenir éligibles pour un essai sur la base des recommandations du consultant en maladies infectieuses.
18. Antécédents d'infections opportunistes.
19. Participants atteints d'une maladie rénale ou du système nerveux central active ou d'un niveau d'activité élevé dans n'importe quel système organique (sauf articulaire) dans ESSDAI ^ 54.

20. Participants présentant des facteurs de risque accrus connus d'événement cardiaque indésirable majeur (MACE), y compris des antécédents de :

    • Cardiopathie ischémique (par exemple, antécédents d'infarctus aigu du myocarde)
    • Arrêt cardiaque
    • Cardiomyopathie
    • Cardiopathie valvulaire sévère
    • Arythmies importantes
    • L'insuffisance rénale chronique
    • Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire
    • Diabète sucré non contrôlé
    • Hypertension non contrôlée
    • Fumeurs actuels ou anciens fumeurs avec moins de 3 ans depuis l'arrêt complet et/ou > 20 paquets-années d'antécédents de tabagisme.
21. Altération significative de la fonction des principaux organes (poumon, cœur, foie, rein) ou toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait en danger la sécurité du participant après une exposition au médicament à l'étude.
22. Antécédents connus de thrombose artérielle ou veineuse ou à haut risque de trouble de la coagulation
23. Une maladie psychiatrique ou des antécédents de non-conformité médicale qui, selon l'équipe de l'étude, rendront le patient peu susceptible de terminer l'étude
24. Maladie thyroïdienne non contrôlée selon le PI ou l'investigateur médicalement responsable.
25. Réactions allergiques connues au tofacitinib ou à ses composants
26. Traitement avec un autre médicament expérimental / intervention dans les six mois, à l'exception des vaccins ou thérapies COVID-19 qui ont reçu une autorisation d'urgence de la FDA.