Neuroobvodové mechanismy a účinnost lumateperonu jako doplňkové terapie pro velkou depresivní poruchu a anamnézu raného zneužívání (ITI-ELA-MDD)

Kritéria zařazení:

1. Poskytnout písemný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli procedur specifických pro studii.

   POZNÁMKA: Pacienti, kteří nejsou schopni samostatně poskytnout informovaný souhlas, nebudou způsobilí k účasti na této studii.

2. Muž nebo žena ve věku od 21 do 70 let včetně;
3. Splňuje kritéria Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch, 5. vydání, revize textu (DSM-5-TR) pro velkou depresivní poruchu (MDD) bez psychotických příznaků, jak potvrdil proškolený hodnotitel pomocí modifikovaného strukturovaného klinického rozhovoru (DIAMOND) pro DSM-5,
4. Celkové skóre MADRS ≥ 22 při screeningu (Návštěva 1) a na začátku studie (Návštěva 2)

5. Uvést ≥1 fyzický nebo sexuální útok před 16. rokem věku v rozhovorovém hodnocení traumatu.

   Mnoho studií označuje trauma v raném věku jako před 18. rokem. Zde definujeme útok v raném věku jako před 16. rokem, nikoli před 18., abychom zajistili jasnější oddělení mezi raným věkem a dospělostí. Zatímco další možností by bylo ještě více omezit (např. věk traumatu < 10), z důvodu proveditelnosti (např. usnadnění náboru) a zobecnitelnosti (např. výsledky se vztahují na MDD a trauma v raném věku širším způsobem než jen na trauma v raném dětství) jsme se rozhodli pro fyzický nebo sexuální útok před 16. rokem věku.

   Ohledně zaměření na fyzický nebo sexuální útok existují dva hlavní důvody. Za prvé, definici fyzického a sexuálního útoku lze snadněji operacionalizovat prostřednictvím behaviorálního popisu události (např. někdo vás udeřil pěstí, někdo vás udeřil předmětem atd.), což umožňuje přesnější hodnocení a detekci. Za druhé, existuje výrazně zvýšené riziko poruch nálady po útočných traumatech ve srovnání s neútočnými traumaty. Proto je větší klinická potřeba stanovit doplňkové léčby u těch, kteří zažívají útočná traumata.

6. Účastníci musí být léčeni stejnou dávkou antidepresivní terapie po dobu alespoň 6 týdnů, s méně než 50% zlepšením, a musí být odhodláni zůstat na stejném stabilním dávkovacím režimu po dobu screeningového období a po celou dobu studie, v minimálně adekvátní dávce nebo vyšší podle ATRQ. Stabilní a probíhající antidepresivní léčba musí být doložena dokumentací od psychiatra účastníka, lékárníka, praktického lékaře nebo jiného kvalifikovaného zdravotnického pracovníka.
7. Ženy v reprodukčním věku souhlasí s používáním alespoň přijatelné metody antikoncepce (včetně, ale ne omezeno na hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, vasektomizovaného partnera, bilaterální tubární okluzi, kondom se spermicidem nebo bez něj, pesar se spermicidem, diafragma se spermicidem, houbičku se spermicidem nebo dvojité bariérové metody) od poskytnutí informovaného souhlasu až do konce období SFU. POZNÁMKA: Ženy, které nejsou v reprodukčním věku (definováno jako trvale sterilizované nebo postmenopauzální ženy [definováno jako alespoň jeden rok bez menstruace bez alternativního lékařského vysvětlení]), jsou osvobozeny od požadavku na antikoncepci.
8. Schopnost dodržovat pokyny studie a pravděpodobnost dokončení všech požadovaných návštěv.

Kritéria vyloučení:

1. Má aktuální primární psychiatrickou diagnózu podle DSM-5-TR jinou než velká depresivní porucha. Patří sem: PTSD, OCD, bipolární porucha, schizofrenie, schizoafektivní porucha nebo jiná psychotická porucha. Intelektuální postižení, demence nebo jiné kognitivní poruchy. Středně těžká nebo těžká porucha užívání návykových látek (s výjimkou nikotinu)
2. Podle názoru zkoušejícího má pacient během své účasti ve studii významné riziko sebevražedného chování nebo

2a. Při screeningu (Návštěva 1) pacient odpoví „ano“ na položky 4 nebo 5 v sekci Sebevražedné myšlenky na C-SSRS v průběhu 6 měsíců před screeningem; nebo

2b. Při screeningu (Návštěva 1) má pacient v anamnéze pokus(y) o sebevraždu v průběhu 1 roku před screeningem (Návštěva 1); nebo

2c. Na začátku studie/randomizaci (Návštěva 2) pacient odpoví „ano“ na položky 4 nebo 5 v sekci Sebevražedné myšlenky na C-SSRS od screeningové návštěvy; nebo

2d. Při screeningu (Návštěva 1) nebo na začátku studie (Návštěva 2) skóruje ≥ 4 na položce 10 (sebevražedné myšlenky) na MADRS administrovaném hodnotitelem; nebo

2e. Je považován za bezprostřední nebezpečí pro sebe nebo ostatní.

3. Kontraindikace MRI: Anamnéza střepin nebo jiných kovových nebo elektronických implantátů v těle (jako jsou kardiostimulátory, klipy na aneuryzma, feromagnetické chirurgické přístroje, kovové tetování na hlavě atd.). Pacient podstoupil elektrokonvulzivní terapii (ECT), vagovou nervovou stimulaci nebo opakovanou transkraniální magnetickou stimulaci v posledním 1 roce;

4. Pacient má známou přecitlivělost nebo intoleranci na lumateperon nebo na kteroukoli z pomocných látek

5. Léčba depotním/dlouhodobě působícím injekčním antipsychotikem během 1 cyklu před screeningem (Návštěva 1)

6. Následující látky jsou vyloučeny a musí být vysazeny při screeningu (Návštěva 1):

6a. Jakýkoli středně silný nebo silný inhibitor cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) nebo jakýkoli induktor CYP3A4 6b. Centrální opioidní agonisté/antagonisté, včetně tramadolu 6c. Centrální opioidní agonisté/antagonisté, včetně tramadolu 6d. Doplňky stravy a lékařské potraviny, pokud nejsou schváleny zadavatelem nebo jeho zástupcem. Denní užívání multivitaminů je povoleno

7. Inhibitory monoaminooxidázy do 14 dnů před začátkem studie/randomizací (Návštěva 2)

8. Jiné léky se známými psychotropními vlastnostmi nebo jakékoli nepsychotropní léky se známým nebo potenciálně významným účinkem na centrální nervový systém.

9. Pacient plánuje zahájit psychoterapii nebo provést změny v existující psychoterapii během studie (pacienti, kteří se účastní stabilní psychoterapie nebo psychoterapie jako součást jejich léčby, mohou být zařazeni);

10. Pacient se účastnil předchozí klinické studie s lumateperonem nebo byl vystaven jakémukoli zkoušenému přípravku do 6 měsíců od návštěvy na začátku studie nebo se účastnil > 2 klinických studií zkoušeného přípravku s indikací pro centrální nervový systém.

11. Pacientka je těhotná nebo kojí. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní sérový těhotenský test při screeningu (Návštěva 1). V den 1 (začátek studie/Návštěva 2) musí ženy v reprodukčním věku mít negativní močový těhotenský test před podáním studijního léku;

12. Pacient má pozitivní test na alkohol nebo drogy zneužívání (např. amfetaminy, barbituráty, benzodiazepiny, kanabinoidy, kokain, metadon nebo opioidy/opiáty) při screeningu (Návštěva 1).

13. Pacient má abnormální laboratorní hodnoty nebo klinické nálezy při screeningu (Návštěva 1) včetně, ale ne omezeno na:

13a. Alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 2 × horní hranice normálu (ULN) 13b. Celkový bilirubin > 1,0 × ULN 13c. Hemoglobin < 8 g/dL (80 g/L) u žen a < 9 g/dL (90 g/L) u mužů 13d. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1200 buněk/μL (1,2 × 10⁹ buněk/L); 13e. Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) mimo normální referenční rozsah A volný T3 nebo volný T4 mimo referenční rozsah. Volný T3 a volný T4 budou hodnoceny pouze v případě, že TSH je mimo referenční rozsah; 13f. Špatně kontrolovaný diabetes definovaný jako glykovaný hemoglobin (HbA1c) >7,5 % navzdory standardní péči [> 58 mmol/mol]; 13g. Pozitivní test na antigen povrchu hepatitidy B a/nebo protilátku jádra hepatitidy B imunoglobulin M při screeningu; pozitivní protilátka proti hepatitidě C při screeningu (Návštěva 1), s výjimkou pacienta, u kterého je reflexní test HCV RNA negativní; 13h. Jakýkoli jiný klinicky významný abnormální laboratorní výsledek získaný při screeningu (Návštěva 1)

14. Abnormality EKG, kdy pacient má korigovaný QT interval pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy a/nebo srdeční frekvenci < 50 tepů/min, nebo důkaz klinicky významných blokád ramének při screeningu (Návštěva 1)

15. Pacient má některý z následujících stavů:

Srdeční: nekontrolovaná angina pectoris nebo anamnéza infarktu myokardu do 3 měsíců před screeningem, nebo anamnéza klinicky významné srdeční arytmie včetně prodloužení korigovaného QT intervalu vyvolaného antipsychotiky, nebo jakékoli jiné srdeční onemocnění;

Malignita: Jakákoli diagnóza rakoviny (kromě bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže), pokud není v remisi alespoň 5 let;

Gastrointestinální: anamnéza žaludečního bypassu nebo jakéhokoli jiného stavu, který vede k malabsorpci;

Endokrinní: hypo- nebo hypertyreóza, pokud není léčena a stabilní bez změn medikace alespoň tři měsíce před screeningem, diabetes, pokud není považován za stabilní bez změn léčby alespoň tři měsíce před screeningem;

Jaterní: Hepatitida B nebo hepatitida C; středně těžké nebo těžké jaterní postižení (Child-Pugh B nebo C);

Plicní: anamnéza diagnostikované a neléčené obstrukční spánkové apnoe;

Neurologické: anamnéza epilepsie, záchvatů nebo křečí, nebo elektroencefalogram s klinicky významnými abnormalitami, delirium, demence, amnestická nebo centrální spánková apnoe, nebo významné trauma mozku, nebo jiná kognitivní porucha; Anamnéza pohybových poruch.

Infekční: Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

Poznámka: Jakýkoli jiný zdravotní stav nebo zdravotní stavy, které jsou stabilní s léčbou (např. hypertenze, hypercholesterolemie nebo abnormality štítné žlázy), jsou povoleny za předpokladu, že stav je stabilní alespoň 3 měsíce před screeningem (Návštěva 1); léčby těchto stavů jsou dokumentovány, udržovány stabilní a očekává se, že zůstanou nezměněny během studie; a stav podle názoru zkoušejícího není považován za ovlivňující bezpečnou účast ve studii nebo relevantní výsledky studie.

16. Pacient je podle názoru zkoušejícího nevhodný pro studii;

17. Pacient je bez domova;

18. Pacient nemluví anglicky;