Randomizovaná, otevřená studie inhibičního účinku evogliptinu na progresi CAVD
Otevřená, randomizovaná studie inhibičního účinku evogliptinu, inhibitoru dipeptidylpeptidázy-4, na progresi kalcifikace aortální chlopně u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a mírnou až středně těžkou aortální stenózou
Přehled studie
Detailní popis
Navzdory mnoha snahám klinických lékařů vyvinout po desetiletí účinnou léčbu kalcifikované aortální chlopně (CAVD) dosud neexistuje žádná vědecky ověřená léčba. Vzhledem k tomu, že patologické rysy CAVD jsou charakterizovány infiltrací zánětlivých buněk a ukládáním lipidů, jako u aterosklerózy, byly v posledních randomizovaných klinických studiích použity statinové léky, které se ukázaly jako účinné při léčbě kardiovaskulárních onemocnění; nicméně různé typy léků vykazovaly negativní výsledky, a proto CAVD představuje neuspokojenou klinickou potřebu.
Výzkumníci z Asan Medical Center prokázali, že osa dipeptidyl-peptidáza-4 (DPP-4)-IGF (insulin-like growth factor)-1 je důležitá pro patologickou osteoblastovou transformaci valvulárních intersticiálních buněk (VIC), a uvedli, že podávání Inhibitor DPP-4 účinně zabraňuje kalcifikaci ve skutečném zvířecím modelu CAVD. Za normálních podmínek IGF-1 potlačuje patologickou transformaci VIC; když jsou však endoteliální buňky poškozeny stárnutím nebo různými patologickými stavy, exprese DPP-4 je zvýšena ve chlopňové tkáni. Protože DPP-4 působí jako enzym, který degraduje IGF-1, snižuje normální aktivitu IGF-1 a zvyšuje transformaci VIC na osteoblast, což způsobuje patologickou kalcifikaci a zhoršení CAVD.
Po srovnání šesti různých inhibitorů DPP-4 výzkumníci z Asan Medical Center zjistili, že evogliptin má vyšší distribuci v srdeční tkáni ve srovnání s jinými inhibitory DPP-4. Navíc inhibitory DPP-4 s vysokou distribucí v srdeční tkáni prokázaly v retrospektivní studii snížený výskyt závažné CAVD. Na základě těchto zjištění bude tato studie zkoumat účinek evogliptinu na progresi CAVD.
Studie je randomizovaná, otevřená studie evogliptinu u subjektů s T2DM a středně těžkou až těžkou CAVD. Subjekty, které souhlasily s účastí ve studii a podepsaly ICF, podstoupí skríningové období a ti, kteří splňují kritéria způsobilosti, budou randomizováni v poměru 1:1 do evogliptinové nebo neevogliptinové skupiny. Subjekty budou užívat lék po dobu 96 týdnů a budou pečlivě sledovány na účinnost. Účinnost evogliptinu na inhibici progrese CAVD bude hodnocena porovnáním změny objemu vápníku v aortální chlopni ve skupině s evogliptinem se změnou ve skupině bez evogliptinu.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Seoul, Korejská republika
- Asan Medical Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Muž a žena ve věku 19 let nebo starší
- Subjekty, u kterých byl diagnostikován diabetes mellitus 2. typu a kteří byli léčeni perorálními hypoglykemickými léky
Subjekty, jejichž dopplerovská echokardiografie nebo CT srdce provedené během 8 týdnů před nebo během screeningové návštěvy (návštěva 1), splňují některou z následujících podmínek:
- Dopplerovská echokardiografie (kalcifikace a/nebo hypertrofie aortální chlopně s maximální rychlostí aorty ≥ 2,0 m/s); nebo
- CT srdce (kalciové skóre aortální chlopně ≥ 300 AU)
- Subjekty, které se rozhodly zúčastnit se této studie z vlastní vůle po vyslechnutí podrobností této studie
Kritéria vyloučení:
- Subjekty s těžkou stenózou aortální chlopně (maximální rychlost aorty > 4,0 m/s, střední tlakový gradient > 40 mmHg nebo plocha aortální chlopně ≤ 0,75 cm2)
- Subjekty s ejekční frakcí levé komory < 40 %
- Pacienti se srdečním selháním: Subjekty se srdečním selháním funkční třídy NYHA II-IV
- Subjekty s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR).
- Subjekty s diabetem 1. typu nebo diabetickou ketoacidózou
- Subjekty se závažnou přecitlivělostí na inhibitory DPP-4
Jedinci, kteří dostávali/dostávají některou z následujících léčebných terapií:
- Vitamín K
- Doplněk vápníku (nebo léky na osteoporózu)
- Subjekty, jejichž stenóza aortální chlopně není způsobena degenerativním nebo bikuspidálním onemocněním chlopně (např. revmatické onemocnění chlopní)
- Subjekty, které během studie podstoupily nebo se očekává, že podstoupí (k návštěvě 1) operaci aortální chlopně.
- Subjekty, u kterých není možné dvouleté klinické sledování z důvodu maligního nádoru nebo cerebrovaskulárního onemocnění
- Těhotné nebo kojící ženy
Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní a nesouhlasí s používáním správné antikoncepce během studie
- Správná antikoncepce znamená fyzickou bariérovou metodu včetně kondomu, antikoncepční bránice nebo cervixu. Používání antikoncepce nebo perorální antikoncepce obsahující hormony, které mohou vyvolat lékovou interakci s hodnoceným přípravkem, není během studie povoleno (s výjimkou perorální antikoncepce podávané k léčbě symptomů menopauzy, pouze pokud bylo dávkování konzistentní v minulosti 8 týdnů)
- Jakékoli další subjekty, které zkoušející považoval za nevhodné pro tuto studii
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Prevence
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Evogliptin Group
evogliptin 5 mg denně
|
Jedinci budou dostávat evogliptin 5 mg denně
|
|
Žádný zásah: Neevogliptinová skupina
Léky na DM kromě evogliptinu a dalších inhibitorů DPP-4
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Změna objemu vápníku v aortální chlopni v 96. týdnu od výchozí hodnoty
Časové okno: 96 týdnů
|
96 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Změna objemu vápníku v aortální chlopni ve 48. týdnu od výchozí hodnoty
Časové okno: 96 týdnů
|
96 týdnů
|
|
Změna kalciového skóre aortální chlopně ve 48. a 96. týdnu oproti výchozí hodnotě
Časové okno: 48 týdnů, 96 týdnů
|
48 týdnů, 96 týdnů
|
|
Rychlost změny (%) objemu vápníku v aortální chlopni ve 48. a 96. týdnu od výchozí hodnoty
Časové okno: 48 týdnů, 96 týdnů
|
48 týdnů, 96 týdnů
|
|
Změna maximální rychlosti aortální trysky ve 48. a 96. týdnu od výchozí hodnoty
Časové okno: 48 týdnů, 96 týdnů
|
48 týdnů, 96 týdnů
|
|
Změna aortálního vrcholu a středního tlakového gradientu ve 48. a 96. týdnu od výchozí hodnoty
Časové okno: 48 týdnů, 96 týdnů
|
48 týdnů, 96 týdnů
|
|
Změna oblasti aortální chlopně ve 48. a 96. týdnu od výchozí hodnoty
Časové okno: 48 týdnů, 96 týdnů
|
48 týdnů, 96 týdnů
|
|
Doba velké kardiovaskulární příhody
Časové okno: kdykoli během celého sledování 96 týdnů
|
kdykoli během celého sledování 96 týdnů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Otto CM, Lind BK, Kitzman DW, Gersh BJ, Siscovick DS. Association of aortic-valve sclerosis with cardiovascular mortality and morbidity in the elderly. N Engl J Med. 1999 Jul 15;341(3):142-7. doi: 10.1056/NEJM199907153410302.
- Lindman BR, Clavel MA, Mathieu P, Iung B, Lancellotti P, Otto CM, Pibarot P. Calcific aortic stenosis. Nat Rev Dis Primers. 2016 Mar 3;2:16006. doi: 10.1038/nrdp.2016.6.
- Bonow RO, Greenland P. Population-wide trends in aortic stenosis incidence and outcomes. Circulation. 2015 Mar 17;131(11):969-71. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.014846. Epub 2015 Feb 17. No abstract available.
- Choi B, Lee S, Kim SM, Lee EJ, Lee SR, Kim DH, Jang JY, Kang SW, Lee KU, Chang EJ, Song JK. Dipeptidyl Peptidase-4 Induces Aortic Valve Calcification by Inhibiting Insulin-Like Growth Factor-1 Signaling in Valvular Interstitial Cells. Circulation. 2017 May 16;135(20):1935-1950. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024270. Epub 2017 Feb 8.
- Aronow WS, Ahn C, Shirani J, Kronzon I. Comparison of frequency of new coronary events in older subjects with and without valvular aortic sclerosis. Am J Cardiol. 1999 Feb 15;83(4):599-600, A8. doi: 10.1016/s0002-9149(98)00922-9.
- Pawade TA, Newby DE, Dweck MR. Calcification in Aortic Stenosis: The Skeleton Key. J Am Coll Cardiol. 2015 Aug 4;66(5):561-77. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.066.
- Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, De Bonis M, Hamm C, Holm PJ, Iung B, Lancellotti P, Lansac E, Rodriguez Munoz D, Rosenhek R, Sjogren J, Tornos Mas P, Vahanian A, Walther T, Wendler O, Windecker S, Zamorano JL; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J. 2017 Sep 21;38(36):2739-2791. doi: 10.1093/eurheartj/ehx391. No abstract available.
- Brandenburg VM, Reinartz S, Kaesler N, Kruger T, Dirrichs T, Kramann R, Peeters F, Floege J, Keszei A, Marx N, Schurgers LJ, Koos R. Slower Progress of Aortic Valve Calcification With Vitamin K Supplementation: Results From a Prospective Interventional Proof-of-Concept Study. Circulation. 2017 May 23;135(21):2081-2083. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.027011. No abstract available. Erratum In: Circulation. 2020 Jan 21;141(3):e54.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Očekávaný)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další identifikační čísla studie
- DIP_CAVD_DM
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .