Role endomyokardiální biopsie a léčby založené na etiologii u pacientů se zánětlivým onemocněním srdce v arytmických a nearytmických klinických projevech: integrovaný přístup k optimálnímu diagnostickému a terapeutickému řízení (MYOCAR)

Tato studie, dříve navržená jako jednocentrová, je multicentrická, observační a jak retrospektivní, tak prospektivní.

Retrospektivní fáze zahrnuje všechna klinická data, která se vyskytla před příhodou indexu (hospitalizace nebo klinicky suspektní myokarditida) a diagnózou myokarditidy. Prospektivní fáze zahrnuje všechna data po diagnóze indexu a myokarditidy.

Tato studie má více cílů.

1. Porovnat EMB s neinvazivními diagnostickými technikami (CMR, DECT, PET sken, buď samostatně nebo ve spojení).
2. Posoudit roli krevních biomarkerů pro identifikaci etiologie, predispozice, prognózy, odpovědi na léčbu, zánětlivé aktivity, klinického obrazu.
3. Popsat myokarditidu projevující se arytmiemi se zvláštním zaměřením na ventrikulární arytmie v různých stadiích myokarditidy a v různých klinických kontextech. Ověřit a zobecnit model vedoucí nemocnice pro optimální diagnostické a terapeutické řízení arytmií u pacientů s myokarditidou (s ohledem na roli vedoucí nemocnice jako mezinárodního referenčního centra pro ablaci a léčbu arytmií).
4. Zhodnotit načasování potřebné pro hojení myokarditidy u různých podskupin pacientů, jak bylo hodnoceno neinvazivními zobrazovacími technikami (CMR, DECT, PET sken), buď samostatně nebo ve spojení.
5. Porovnat podskupiny pacientů s myokarditidou z hlediska epidemiologie, etiologie, prognózy a diagnosticko-terapeutické strategie. Mezi hlavní studijní podskupiny budou mimo jiné:

A. Arytmická vs. nearytmická myokarditida. B. Podskupiny arytmické myokarditidy. C. Nearytmické podskupiny myokarditidy (tj.: fulminantní, akutní koronární syndrom, podobné perikarditidě, srdeční selhání, neischemické dilatační / hypokinetické kardiomyopatie neznámé etiologie…).

D. Infekční vs. autoimunitní vs. toxická myokarditida. E. Myokarditida léčená léčbou založenou na etiologii vs. izolovaná léčba srdce.

F. Myokarditida v různých stádiích onemocnění: akutní, hyperakutní, fulminantní, chronická aktivní, pozánětlivá nebo aktivní vs. předchozí vs. nemyokarditidy.

G. Myokarditida projevující se jako orgánově specifická onemocnění vs. v kontextu genetické poruchy nebo systémového onemocnění.

H. Myokarditida vs. peri-myokarditida/myo-perikarditida. I. Jiné analýzy.

Každý dospělý pacient s klinicky suspektní myokarditidou, jakéhokoli klinického obrazu a jakéhokoli stupně závažnosti, bude považován za vhodného pro zařazení do studie.

Pacienti podstoupí diagnostické a terapeutické strategie považované za klinicky indikované způsobem přizpůsobeným pacientovi, jak navrhují doporučení mezinárodních směrnic a nejlepší místní klinická praxe. Pacienti nebudou moci přijmout ani odmítnout jakýkoli diagnostický nebo terapeutický návrh. Kdykoli budou přijata, budou data jednoduše shromážděna a analyzována.

Na základě klinického obrazu budou pacienti rozděleni do dvou skupin, arytmičtí (skupina A) a nearytmičtí (skupina NA, včetně jakékoli jiné klinické prezentace).

Nezávisle na skupinách A/NA podstoupí všichni pacienti optimální diagnostické a terapeutické strategie, jak je shrnuto v panelu A. Paralelně budou prováděny speciální diagnostické a terapeutické strategie u pacientů s arytmickou prezentací nebo prokázanými arytmiemi, jak ukazuje panel B. Navržené vývojové diagramy (Panely A a B) představují pouze přibližný algoritmus. Výjimky lze učinit v jednotlivých případech na základě klinických indikací.

Panel A - Diagnostické a terapeutické vyšetření u všech pacientů. Nezávisle na skupinách (A/NA) projdou všichni pacienti optimálním diagnostickým a terapeutickým zpracováním, vedený aktualizovanými vědeckými poznatky spojenými s klinickými zkušenostmi centra.

Základní diagnostické zpracování bude zahrnovat: kompletní krevní vyšetření, 12svodové EKG, nepřetržité telemetrické monitorování, transtorakální dopplerovský echokardiogram, zobrazení koronárních tepen (koronární angiografie nebo CT sken). Budou shromážděny všechny další klinicky relevantní diagnostické testy.

U život ohrožujících stavů (kardiogenní šok nebo maligní arytmie) bude podle indikace provedena podpůrná léčba optimální lékařskou terapií, inotropní nebo mechanickou podporou oběhu a léčba akutní fáze arytmie (včetně kardioverze, defibrilace nebo dočasné stimulace) dokončení diagnostického zpracování.

Konečná diagnóza myokarditidy bude zahrnovat, kdykoli je to možné:

A. Pro stabilní pacienty: 1) zobrazovací technika druhé úrovně (CMR jako první volba; a/nebo DECT, PET nebo vícenásobné/fúzní zobrazovací techniky, na základě klinických indikací); následuje: 2) EMB, kdykoli je to klinicky indikováno. Krevní vyšetření pro etiologický screening bude personalizováno podle klinických indikací.

B. Pro nestabilní pacienty: Pouze EMB, jak je doporučeno. Krevní vyšetření pro etiologický screening bude personalizováno podle klinických indikací.

Diagnostická kritéria pro myokarditidu, jak jsou hodnocena jakoukoli diagnostickou technikou, budou definována na základě mezinárodních vědeckých důkazů a budou neustále aktualizována. Podobné úvahy platí pro stanovení stadia a etiologie myokarditidy. Kdykoli není k dispozici v místních institucích, lze diagnostická vyšetření provádět a analyzovat v externích centrech.

Všichni pacienti s myokarditidou (nebo jakoukoli alternativní konečnou diagnózou) podstoupí standardní kardiologicky optimální lékařskou léčbu (COMT), jak je indikováno. Etiologicky závislá léčba bude naopak prováděna pouze u pacientů s konečnou diagnózou jakékoli aktivní (akutní, fulminantní, chronicky aktivní) myokarditidy definované etiologie (prokázané EMB). Multidisciplinární posouzení, včetně specialistů na infekční onemocnění (u virové/infekční myokarditidy), imunologů (u neinfekční/autoimunitní myokarditidy) nebo jakéhokoli jiného specialisty podle potřeby, bude použito k identifikaci indikací k léčbě, výběru léků (buď schválených nebo s odůvodněným). neschválená indikace), trvání léčby a bezpečnostní profil, zaměřený na nejlepší zájem pacientů. Toxická myokarditida bude odpovídajícím způsobem léčena vyhodnocením možnosti stažení patogenní noxy.

Tento protokol nebude narušovat místní nejlepší klinickou praxi. Pacienti s neaktivní myokarditidou (předchozí nebo vyléčená) nebo s nemyokarditidou podstoupí „standardní FU“ (viz níže). Pacienti s aktivní myokarditidou podstoupí „intenzivní FU“ (viz níže).

Nezávisle na modalitách FU bude zváženo přehodnocení diagnostiky za přítomnosti alespoň jednoho z následujících kritérií nestability: a) nové nevysvětlitelné srdeční symptomy (dušnost, bolest na hrudi, synkopa, palpitace); b) nové nevysvětlené zvýšení troponinu nebo natriuretických peptidů; c) nové abnormální příznaky při zobrazování; d) nové nevysvětlené klinicky relevantní arytmie. Přehodnocení diagnostiky bude zahrnovat zobrazení druhé úrovně a/nebo EMB, jak je uvedeno výše. Následné terapeutické zpracování bude v souladu s výše uvedenými vysvětleními. U stabilních pacientů nebo u pacientů, kteří podstoupili hojení myokarditidy, bude proveden zátěžový test, kdykoli je to možné.

Panel B – Diagnostické a terapeutické zpracování pacientů s arytmiemi Souběžně s obsahem panelu A (a nezávisle na něm) budou pacienti s arytmiemi (skupina A) podléhat specifické diagnostické a terapeutické léčbě arytmií v důsledku integrace doporučení mezinárodních směrnic a zkušenosti mezinárodního referenčního centra pro léčbu a ablaci arytmií.

Pro zjednodušení budou uvažovány 4 skupiny pacientů.

1. Skupina 1: velké komorové arytmie, včetně hemodynamicky nestabilní VT (hu-VT) a ventrikulární fibrilace (VF).

   Po elektrické stabilizaci a podpůrné léčbě (panel A) bude indikace k sekundární prevenci implantace ICD multiparametrická a přizpůsobená pacientovi. U pacientů s aktivní myokarditidou bude zvažováno subkutánní ICD (S-ICD) nebo nositelné CD (WCD). U všech pacientů skupiny 1 budou zvážena antiarytmika. Kromě toho všichni pacienti skupiny 1 podstoupí COMT a léčbu závislou na etiologii, kdykoli je to možné (panel A). Ablace ventrikulárních arytmií bude zvážena u pacientů s těžkou arytmickou prezentací nebo symptomatických nebo refrakterních na optimální léčbu. Ve vybraných případech lze použít elektrofyziologickou studii (EPS). Srdeční resynchronizační terapie s funkcí defibrilátoru (CRT-D) nahradí ICD, kdykoli je to indikováno.

2. Skupina 2: jiné ventrikulární arytmie, včetně předčasných komorových komplexů (PVC) s vysokou zátěží (hb); neudržovaná VT (NSVT); hemodynamicky stabilní VT (hs-VT).

   Kdykoli je to klinicky indikováno, podstoupí pacienti skupiny 2 invazivní EPS (nebo alternativní neinvazivní programovanou komorovou stimulaci u nosičů ICD) ke stratifikaci arytmického rizika. Pacienti s pozitivní EPS podstoupí ICD (nebo S-ICD/WCD) jako ve skupině 1. Pacienti s negativní EPS, stejně jako případy skupiny 2, kteří nepodstoupí EPS, podstoupí strategii bdělého čekání (vždy s intenzivní FU) s nebo bez Implantát smyčkového záznamníku: v těchto případech bude ICD (nebo S-ICD/WCD) implantován pouze po dokumentaci příslušné VA ve FU. Kromě toho všichni pacienti skupiny 2 podstoupí antiarytmickou léčbu, COMT a léčbu závislou na etiologii, kdykoli je to možné (panel A). V symptomatických nebo na léky refrakterních případech bude zvážena ablace ventrikulárních arytmií. CRT-D nahradí ICD, kdykoli je to indikováno.

3. Skupina 3: bradyarytmie, včetně pokročilé (2. typu II nebo 3. stupně) atrioventrikulární blokády (AVB); kritické sinusové pauzy při onemocnění sinusových uzlin (SND).

   Po elektrické stabilizaci a podpůrné léčbě (panel A), včetně použití dočasného kardiostimulátoru jako můstku k rozhodnutí, pacienti podstoupí strategii bdělého vyčkávání nebo definitivní implantaci zařízení. Místo kardiostimulátoru (PM) bude ICD zvažováno za přítomnosti vysoce rizikových kritérií pro komorové tachyarytmie, včetně: a) překrývání s prezentací skupiny 1; b) překrývají se s prezentací skupiny 2, zejména v přítomnosti pozitivního EPS; c) další indikace primární prevence implantace ICD (těžká systolická dysfunkce); d) známky zvýšeného tachyarytmického rizika (znaky jizev); e) pacienti se zvláštní etiologií vedoucí ke zvýšenému tachyarytmickému riziku (tj. srdeční sarkoid, obrovskobuněčná myokarditida, Chagasova choroba, překrývající se genetické syndromy). Kromě toho všichni pacienti skupiny 3 podstoupí COMT a léčbu závislou na etiologii, kdykoli je to možné (panel A). CRT-D nebo CRT-P nahradí ICD nebo PM, kdykoli je to indikováno.

4. Skupina 4: supraventrikulární arytmie, včetně fibrilace síní (AF); flutter síní (AFlu); síňová tachykardie (AT).

   Po kontrole frekvence v akutní fázi (RaC) bude za terapeutický cíl považována strategie kontroly stabilního rytmu (RyC) spolu s vhodnou antikoagulací, podle potřeby. Normálního sinusového rytmu bude dosaženo buď elektrickou nebo farmakologickou kardioverzí. U pacientů s neúspěšnými pokusy o konverzi sinusového rytmu bude za primární cíl považována optimální léčba aktivní myokarditidy. Po vyléčení myokarditidy, v přítomnosti přetrvávajících arytmií, bude u pacientů zvažován RyC prostřednictvím elektrické nebo farmakologické kardioverze. Transkatétrová ablace bude možností pro pacienty s lékově symptomatickými, recidivujícími nebo refrakterními arytmiemi. Permanentní RaC strategie bude zvažována pouze u non responderů. Pokud je to klinicky indikováno, bude platit široké použití implantabilních smyčkových záznamníků. Kromě toho všichni pacienti skupiny 4 podstoupí COMT a léčbu závislou na etiologii, kdykoli je to možné (panel A).

   Zaměřuje se podrobně. Cíl 1 Srovnání mezi EMB a nálezy druhé úrovně zobrazení (N=1000)

   Hlavní:

   Diagnostická shoda

   Sekundární:

   Zánětlivá aktivita (přítomnost; typ; kvantifikace) Fibróza (přítomnost; typ; kvantifikace) Koronární mikrovaskulární onemocnění Srovnání mezi místem odběru EMB a abnormální lokalizací substrátu při zobrazování (včetně substrátem řízené EMB nebo alternativních bioptických technik) Role EMB vedená elektroanatomickou mapou Diagnostika provedení DECT a/nebo PET, zvláště když je CMR kontraindikováno Srovnání mezi nálezy CMR/DECT a PET skenem (včetně fúzního zobrazení) nebo pokročilé zobrazovací techniky včetně analýzy napětí na echokardiogramu Porovnání mezi lokalizacemi substrátových abnormalit (jak bylo hodnoceno zobrazovacími technikami druhé úrovně) a arytmií (typ, charakteristika a místo původu) Srovnání mezi různými diagnostickými technikami (EMB, CMR/DECT, PET) z hlediska bezpečnosti a diagnostické přesnosti Hodnocení diferenciální diagnostiky s jinými kardiologickými onemocněními, zejména s arytmogenní kardiomyopatií jakékoli lokalizace (vlevo , pravý, dvoukomorový, do identifikovat aktualizovaná diagnostická kritéria) Srovnání mezi informacemi poskytnutými všemi výše uvedenými technikami a daty z elektroanatomického mapování (EAM) Jiné analýzy

   Cíl 2 Vyhodnocení krevních vyšetření a biomarkerů (N=1000)

   Hlavní:

   Identifikace diagnostických biomarkerů Identifikace biomarkerů etiologie

   Sekundární:

   Hodnocení srdečních a zánětlivých biomarkerů u různých subtypů myokarditidy Identifikace biomarkerů zánětlivého stadia (akutní vs. chronické; aktivní vs. předchozí) Porovnání mezi lokálním a systémovým/periferním zánětem Korelace s EMB a zobrazením druhého stupně (CMR, DECT, PET…) nálezy Identifikace genetických faktorů s jakoukoli rolí v predispozici, prognóze, odpovědi na léčbu nebo jakékoli jiné korelaci, ať už v přítomnosti nebo nepřítomnosti základní kardiomyopatie nebo autoimunitního/zánětlivého onemocnění Identifikace prognostických biomarkerů Identifikace biomarkerů spojených s léčebnou odpovědí Hodnocení jakéhokoli poškození tkáně/orgánu nebo souvisejících komorbidit Studium srdečních autoprotilátek Studium jakékoli buňky, tkáně, genetického nebo cirkulujícího biomarkeru Korelace s klinickými projevy Jiné analýzy

   Cíl 3 Validace optimální léčby arytmické myokarditidy (N=1000)

   Hlavní:

   Hodnocení účinků na hlavní koncové body

   Sekundární:

   Hodnocení efektů na minoritní koncové body Role elektrofyziologické studie ve stratifikaci rizika Role smyčkových záznamníků při monitorování arytmií Role transkatétrové ablace (jakákoli technika) na arytmické výsledky Identifikace optimálního načasování pro jakýkoli elektrofyziologický/přístrojový postup Role farmakologické antiarytmické léčby Role etiologie- specifická léčba na arytmické výsledky Identifikace kritérií pro implantaci zařízení (PM, ICD, S-ICD, CRT-D…) u pacientů s myokarditidou Validace terapeutických strategií a jejich optimálního načasování u pacientů se supraventrikulárními arytmiemi, bradyarytmiemi nebo komorovými arytmiemi Korelace mezi typ/vlastnosti s jakýmkoli jiným diagnostickým vyšetřením provedeným na začátku nebo během FU (hlavně EMB, CMR/DECT/PET, echokardiogram, zátěžové testy, krevní vyšetření, genetické/krevní/tkáňové/buněčné biomarkery) Indikace a načasování pro zařízení (ICD, CRT -D) implantace v primární prevenci, na základě multiparametrického hodnocení rizik, a v vztah k různým obecným a etiologicky závislým léčbám Jiné analýzy

   Cíl 4 Hodnocení doby hojení u myokarditidy (N=500) Primární Libovolný stupeň zotavení po 3, 6, 9, 12 a > 12 měsících Sekundární Porovnání dob hojení u léčených vs. neléčených pacientů Korelace mezi dobami hojení a typy klinických projevů Korelace mezi dobou hojení a jakýmkoli biomarkerem Korelace mezi dobou hojení a jakýmikoli výsledky Validace role zátěžového testu po zhojení myokarditidy Hodnocení PET skenu nebo jiných diagnostických technik jako alternativy k CMR u speciálních populací Jiné analýzy

   Cíl 5 Analýzy podskupin (N=500, velmi variabilní v každé podanalýze) A vs. skupiny NA; A podskupiny myokarditidy; podskupiny NA myokarditidy (včetně fulminantní); Infekční vs. autoimunitní vs. toxické formy; Léčeno etiologicky řízenou terapií vs. standardní kardiologickou léčbou; Různá stadia myokarditidy a diferenciální diagnózy; Izolované vs. v kontextu systémového onemocnění nebo genetického onemocnění; Myokarditida vs. perimyokarditida/ myoperikarditida Primární Rozdíly v hlavních výsledcích Sekundární Rozdíly v vedlejších výsledcích Rozdíly v jakémkoli biomarkeru Rozdíly v jakémkoli diagnostickém vyšetření Rozdíly v etiologii Rozdíly v predispozici Rozdíly v zánětlivé aktivitě Rozdíly v perikardiálním postižení Rozdíly v systémovém postižení a arytmii Rozdíly v systémovém postižení a arytmii Rozdíly v klinickém obrazu Rozdíly v odpovědi na léčbu, včetně nových léčebných postupů Validace lokální etiologie/léčby závislé na patofyziologii Validace biomarkerů a zobrazovacích technik při monitorování odpovědi na léčbu Identifikace optimální časové osy sledování Jiné analýzy