De rol van endomyocardiale biopsie en op etiologie gebaseerde behandeling bij patiënten met inflammatoire hartziekte bij aritmische en niet-aritmische klinische presentaties: een geïntegreerde benadering voor optimaal diagnostisch en therapeutisch beheer (MYOCAR)

Deze studie, die eerder was ontworpen als een single-center ervaring, is multicenter, observationeel en zowel retrospectief als prospectief.

De retrospectieve fase omvat alle klinische gegevens die plaatsvonden vóór de indexgebeurtenis (ziekenhuisopname of klinisch vermoede myocarditis) en de diagnose van myocarditis. De prospectieve fase omvat alle gegevens na de diagnose van een indexgebeurtenis en myocarditis.

Deze studie heeft meerdere doelen.

1. Om EMB te vergelijken met niet-invasieve diagnostische technieken (CMR, DECT, PET-scan, alleen of in combinatie).
2. De rol van bloedbiomarkers beoordelen voor identificatie van etiologie, predispositie, prognose, respons op behandeling, ontstekingsactiviteit, klinische presentatie.
3. Myocarditis beschrijven die zich presenteert met aritmieën, met speciale aandacht voor ventriculaire aritmieën in verschillende stadia van myocarditis en in verschillende klinische contexten. Het valideren en generaliseren van het leidende ziekenhuismodel voor optimaal diagnostisch en therapeutisch beheer van aritmieën bij patiënten met myocarditis (gezien de rol van het leidende ziekenhuis als internationaal verwijzingscentrum voor aritmie-ablatie en -beheer).
4. Om de timing te evalueren die nodig is voor genezing van myocarditis in verschillende subgroepen van patiënten, zoals beoordeeld door niet-invasieve beeldvormingstechnieken (CMR, DECT, PET-scan), alleen of in combinatie.
5. Subgroepen van patiënten met myocarditis vergelijken in termen van epidemiologie, etiologie, prognose en diagnostisch-therapeutische strategieën. De belangrijkste studiesubgroepen zullen onder andere zijn:

A. Aritmische versus niet-aritmische myocarditis. B. Subgroepen van aritmische myocarditis. C. Subgroepen van niet-aritmische myocarditis (d.w.z.: fulminante, acuut coronair syndroom-achtig, pericarditis-achtig, hartfalen, niet-ischemische gedilateerde/hypokinetische cardiomyopathieën van onbekende etiologie...).

D. Infectieuze versus auto-immuun versus toxische myocarditis. E. Myocarditis behandeld door op etiologie gebaseerde behandeling vs. geïsoleerde cardiale medische behandeling.

F. Myocarditis in verschillende stadia van de ziekte: acuut, hyperacuut, fulminant, chronisch actief, post-inflammatoir of actief vs. eerder vs. niet-myocarditis.

G. Myocarditis die zich presenteert als orgaanspecifieke ziekten vs. in de context van een genetische aandoening of systemische ziekte.

H. Myocarditis vs. peri-myocarditis/myo-pericarditis. I. Andere analyses.

Elke volwassen patiënt met een klinisch vermoeden van myocarditis, van elke klinische presentatie en elke graad van ernst, zal worden beschouwd als geschikt voor deelname aan het onderzoek.

Patiënten ondergaan diagnostische en therapeutische strategieën die als klinisch geïndiceerd worden beschouwd op een op de patiënt afgestemde manier, zoals voorgesteld door internationale richtlijnen, aanbevelingen en de beste lokale klinische praktijk. Het staat patiënten vrij om elk diagnostisch of therapeutisch voorstel te aanvaarden of te weigeren. Wanneer geaccepteerd, worden gegevens gewoon verzameld en geanalyseerd.

Op basis van de klinische presentatie zullen patiënten in twee groepen worden verdeeld, aritmische (groep A) en niet-aritmische (groep NA, inclusief elke andere klinische presentatie).

Onafhankelijk van de A/NA-groepen zullen alle patiënten optimale diagnostische en therapeutische strategieën ondergaan, zoals samengevat in paneel A. Tegelijkertijd zullen speciale diagnostische en therapeutische strategieën worden uitgevoerd bij patiënten met een aritmische presentatie of tekenen van aritmieën, zoals weergegeven in paneel B. Voorgestelde stroomschema's (panelen A en B) vertegenwoordigen slechts een benaderend algoritme. In enkele gevallen kunnen uitzonderingen worden gemaakt op basis van klinische indicaties.

Paneel A - Diagnostisch en therapeutisch onderzoek bij alle patiënten. Onafhankelijk van groepen (A/NA), zullen alle patiënten een optimaal diagnostisch en therapeutisch onderzoek ondergaan, geleid door bijgewerkt wetenschappelijk bewijs gecombineerd met de klinische ervaring van het centrum.

Basislijn diagnostisch onderzoek omvat: volledig bloedonderzoek, 12-leads ECG, continue telemetrische monitoring, transthoracaal doppler-echocardiogram, beeldvorming van de kransslagader (coronaire angiografie of CT-scan). Elke andere klinisch relevante diagnostische test zal worden verzameld.

Bij levensbedreigende presentaties (cardiogene shock of maligne aritmieën) zal ondersteunende behandeling door optimale medische therapie, inotrope of mechanische ondersteuning van de bloedsomloop en behandeling van acute-fase aritmie (inclusief cardioversie, defibrillatie of tijdelijke pacing) worden uitgevoerd, zoals aangegeven, voordat het voltooien van diagnostisch werk.

De definitieve diagnose van myocarditis omvat, indien van toepassing:

A. Voor stabiele patiënten: 1) een beeldvormingstechniek van het tweede niveau (CMR als eerste keuze; en/of DECT-, PET- of multiple/fusion-beeldvormingstechnieken, op basis van klinische indicaties); gevolgd door: 2) EMB, wanneer dit klinisch geïndiceerd is. Bloedonderzoeken voor etiologische screening worden gepersonaliseerd op basis van klinische indicaties.

B. Voor onstabiele patiënten: alleen EMB, zoals aanbevolen. Bloedonderzoeken voor etiologische screening worden gepersonaliseerd op basis van klinische indicaties.

Diagnostische criteria voor myocarditis, zoals beoordeeld door elke diagnostische techniek, zullen worden gedefinieerd op basis van internationaal wetenschappelijk bewijs en zullen voortdurend worden bijgewerkt. Soortgelijke overwegingen zijn van toepassing op de stadiëring van myocarditis en de definitie van etiologie. Waar niet beschikbaar bij lokale instellingen, kunnen diagnostische onderzoeken worden uitgevoerd en geanalyseerd in externe centra.

Alle patiënten met myocarditis (of een andere definitieve diagnose) zullen een standaard cardiologische optimale medische behandeling (COMT) ondergaan, zoals geïndiceerd. Omgekeerd zal een etiologieafhankelijke behandeling alleen worden uitgevoerd bij patiënten met een definitieve diagnose van een actieve (acute, fulminante, chronisch actieve) myocarditis met een gedefinieerde etiologie (EMB-bewezen). Multidisciplinaire beoordeling, waaronder specialisten op het gebied van infectieziekten (bij virale/infectieuze myocarditis), immunologen (bij niet-infectieuze/auto-immuun myocarditis) of elke andere specialist indien nodig, zal worden gebruikt om indicaties voor behandeling, medicijnkeuze (goedgekeurd of met een gerechtvaardigde niet-goedgekeurde indicatie), behandelingsduur en veiligheidsprofiel, gericht op het belang van de patiënt. Toxische myocarditis zal dienovereenkomstig worden behandeld, door de mogelijkheid te evalueren om pathogene noxa in te trekken.

Dit protocol interfereert niet met de lokale beste klinische praktijken. Patiënten met niet-actieve myocarditis (eerdere of genezen) of met niet-myocarditis ondergaan "standaard FU" (zie hieronder). Patiënten met actieve myocarditis ondergaan "intensieve FU" (zie hieronder).

Onafhankelijk van FU-modaliteiten, zal diagnostische herbeoordeling worden overwogen in de aanwezigheid van ten minste een van de volgende instabiliteitscriteria: a) nieuwe onverklaarbare cardiale symptomen (dyspneu, pijn op de borst, syncope, hartkloppingen); b) nieuwe onverklaarbare toename van troponine of natriuretische peptiden; c) nieuwe beeldvormende abnormale tekenen; d) nieuwe onverklaarde klinisch relevante aritmieën. Diagnostische herbeoordeling omvat beeldvorming op het tweede niveau en/of EMB, zoals hierboven weergegeven. Daaropvolgende therapeutische opwerking zal in overeenstemming zijn met de bovenstaande uitleg. Bij stabiele patiënten of patiënten die genezing van myocarditis hebben ondergaan, zal waar mogelijk een inspanningstest worden uitgevoerd.

Paneel B - Diagnostisch en therapeutisch onderzoek van patiënten met aritmieën Parallel aan (en onafhankelijk van) de inhoud van Paneel A zullen patiënten met aritmieën (groep A) een specifiek diagnostisch en therapeutisch beheer voor aritmieën ondergaan, als gevolg van de integratie van aanbevelingen in internationale richtlijnen en de ervaring van een internationaal verwijzingscentrum voor aritmiebeheer en -ablatie.

Om het simpel te houden, zullen 4 groepen patiënten worden overwogen.

1. Groep 1: ernstige ventriculaire aritmieën, waaronder hemodynamisch onstabiele VT (hu-VT) en ventrikelfibrillatie (VF).

   Na elektrische stabilisatie en ondersteuningsbehandeling (paneel A), zal de indicatie voor secundaire preventie ICD-implantatie multiparametrisch en op de patiënt afgestemd zijn. Bij patiënten met actieve myocarditis wordt subcutane ICD (S-ICD) of draagbare CD (WCD) overwogen. Anti-aritmica zullen worden overwogen bij alle groep 1-patiënten. Bovendien zullen alle groep 1-patiënten COMT en etiologie-afhankelijke behandeling ondergaan, indien van toepassing (panel A). Ablatie van ventriculaire aritmieën zal worden overwogen bij patiënten met een ernstige aritmische presentatie, of symptomatisch, of ongevoelig voor optimale medische behandeling. In geselecteerde gevallen kan elektrofysiologisch onderzoek (EPS) worden gebruikt. Een cardiale resynchronisatietherapie met defibrillatorfunctie (CRT-D) zal de ICD vervangen wanneer dit geïndiceerd is.

2. Groep 2: overige ventriculaire aritmieën, inclusief high-burden (hb) premature ventriculaire complexen (PVC); niet-aanhoudende VT (NSVT); hemodynamisch stabiele VT (hs-VT).

   Wanneer dit klinisch geïndiceerd is, ondergaan groep 2-patiënten invasieve EPS (of alternatieve niet-invasieve geprogrammeerde ventriculaire stimulatie bij ICD-dragers) om het risico op aritmie te stratificeren. Patiënten met positieve EPS ondergaan een ICD (of S-ICD/WCD) zoals in Groep 1. Patiënten met een negatieve EPS, evenals gevallen van Groep 2 die geen EPS ondergaan, ondergaan een wachtstrategie (altijd met een intensieve FU) met of zonder implantatie van looprecorder: in deze gevallen wordt de ICD (of S-ICD/WCD) alleen geïmplanteerd na documentatie van relevante VA in FU. Bovendien zullen alle groep 2-patiënten een antiaritmische behandeling, COMT en etiologieafhankelijke behandeling ondergaan, indien van toepassing (panel A). In symptomatische of geneesmiddelrefractaire gevallen zal ablatie van ventriculaire aritmieën worden overwogen. Een CRT-D zal de ICD vervangen wanneer dit wordt aangegeven.

3. Groep 3: bradyaritmieën, inclusief gevorderd (2e type II of 3e graads) atrioventriculair blok (AVB); kritische sinuspauzes door ziekte van de sinusknoop (SND).

   Na elektrische stabilisatie en ondersteuningsbehandeling (paneel A), inclusief het gebruik van een tijdelijke pacemaker als overbrugging naar beslissing, ondergaan patiënten een waakzame wachtstrategie of definitieve apparaatimplantatie. In plaats van een pacemaker (PM) zal een ICD worden overwogen in aanwezigheid van risicovolle criteria voor ventriculaire tachyaritmieën, waaronder: a) overlap met Groep 1-presentatie; b) overlap met groep 2-presentatie, vooral in aanwezigheid van positieve EPS; c) andere indicaties voor primaire preventie ICD-implantatie (ernstige systolische disfunctie); d) tekenen van een verhoogd risico op tachyaritmie (littekentekens); e) patiënten met speciale etiologieën die leiden tot een verhoogd risico op tachyaritmie (d.w.z. cardiale sarcoïd, reuscelmyocarditis, ziekte van Chagas, overlappende genetische syndromen). Bovendien zullen alle groep 3-patiënten COMT en etiologie-afhankelijke behandeling ondergaan, indien van toepassing (panel A). Een CRT-D of een CRT-P zal respectievelijk ICD of PM vervangen wanneer dit wordt aangegeven.

4. Groep 4: supraventriculaire aritmieën, waaronder atriumfibrilleren (AF); atriale flutter (Aflu); atriale tachycardie (AT).

   Na acute-fase-frequentiecontrole (RaC) zal een strategie voor stabiele ritmecontrole (RyC) worden overwogen als het therapeutische doelwit, samen met passende antistolling, indien nodig. Een normaal sinusritme wordt verkregen via elektrische of farmacologische cardioversie. Bij patiënten met mislukte pogingen tot sinusritmeconversie zal een optimale behandeling van actieve myocarditis als primair doel worden beschouwd. Na genezing van myocarditis, in aanwezigheid van aanhoudende aritmieën, zullen patiënten worden overwogen voor RyC via elektrische of farmacologische cardioversie. Transkatheterablatie zal een optie zijn voor patiënten met medicijnsymptomatische, recidiverende of refractaire aritmieën. Permanente RaC-strategie wordt alleen overwogen bij non-responders. Wijdverbreid gebruik van implanteerbare lusrecorders zal van toepassing zijn, zoals klinisch geïndiceerd. Bovendien zullen alle patiënten van groep 4 COMT en etiologieafhankelijke behandeling ondergaan, indien van toepassing (panel A).

   Doelstellingen in detail. Doel 1 Vergelijking tussen bevindingen van EMB en beeldvorming op het tweede niveau (N=1000)

   Primair:

   Diagnostische overeenstemming

   Ondergeschikt:

   Ontstekingsactiviteit (aanwezigheid; type; kwantificering) Fibrose (aanwezigheid; type; kwantificering) Coronaire microvasculaire ziekte Vergelijking tussen EMB-bemonsteringsplaats en abnormale substraatlokalisatie bij beeldvorming (inclusief substraatgeleide EMB of alternatieve biopsietechnieken) Rol van EMB geleid door elektroanatomische kaart Diagnostiek prestaties van DECT en/of PET, vooral wanneer CMR gecontra-indiceerd is Vergelijking tussen CMR/DECT-bevindingen en PET-scan (inclusief fusiebeeldvorming) of geavanceerde beeldvormingstechnieken, waaronder spanningsanalyse op echocardiogram Vergelijking tussen lokalisaties van substraatafwijkingen (zoals beoordeeld met tweedelijns beeldvormingstechnieken) en aritmieën (type, kenmerken en plaats van oorsprong) Vergelijking tussen verschillende diagnostische technieken (EMB, CMR/DECT, PET) in termen van veiligheid en diagnostische nauwkeurigheid , rechts, biventriculair, naar geüpdatete diagnostische criteria identificeren) Vergelijking tussen informatie geleverd door alle bovenstaande technieken en gegevens van elektroanatomische mapping (EAM) Andere analyses

   Doel 2 Evaluatie van bloedonderzoeken en biomarkers (N=1000)

   Primair:

   Identificatie van diagnostische biomarkers Identificatie van etiologische biomarkers

   Ondergeschikt:

   Evaluatie van cardiale en inflammatoire biomarkers in verschillende subtypes van myocarditis Identificatie van biomarkers van inflammatoir stadium (acuut vs. chronisch; actief vs. eerder) Vergelijking tussen lokale en systemische/perifere inflammatie Correlaties met EMB en beeldvorming op het tweede niveau (CMR, DECT, PET…) bevindingen Identificatie van genetische factoren die een rol spelen bij predispositie, prognose, respons op behandeling of enige andere correlatie, hetzij in aanwezigheid of afwezigheid van onderliggende cardiomyopathie of auto-immuunziekte/ontstekingsziekte Identificatie van prognostische biomarkers Identificatie van biomarkers geassocieerd met behandelingsrespons Evaluatie van weefsel-/orgaanschade of geassocieerde comorbiditeiten Studie van cardiale auto-antilichamen Studie van elke cel, weefsel, genetische of circulerende biomarker Correlaties met klinische presentaties Andere analyses

   Doel 3 Validatie van optimale behandeling van aritmische myocarditis (N=1000)

   Primair:

   Evaluatie van effecten op belangrijke eindpunten

   Ondergeschikt:

   Evaluatie van effecten op kleine eindpunten Rol van elektrofysiologisch onderzoek bij risicostratificatie Rol van looprecorders bij aritmiemonitoring Rol van transkatheterablatie (elke techniek) op aritmische uitkomsten Identificatie van optimale timing voor elke elektrofysiologische/apparaatprocedure Rol van farmacologische antiaritmische behandeling Rol van etiologie- specifieke behandeling van aritmische uitkomsten Identificatie van criteria voor apparaatimplantaten (PM, ICD, S-ICD, CRT-D…) bij patiënten met myocarditis Validatie van therapeutische strategieën en hun optimale timing bij patiënten met supraventriculaire aritmieën, bradyaritmieën of ventriculaire aritmieën Correlatie tussen aritmie type/kenmerken met enig ander diagnostisch onderzoek uitgevoerd bij baseline of tijdens FU (voornamelijk EMB, CMR/DECT/PET, echocardiogram, stresstests, bloedonderzoeken, genetische/bloed/weefsel/cel biomarkers) Indicaties en timing voor apparaat (ICD, CRT -D) implanteren in primaire preventie, gebaseerd op multiparametrische risicobeoordeling, en in verband met verschillende algemene en etiologieafhankelijke behandelingen Andere analyses

   Doel 4 Evaluatie van het genezingstijdstip bij myocarditis (N=500) Primair Elke mate van herstel met 3, 6, 9, 12 en > 12 maanden Secundair Vergelijking van genezingstijden bij behandelde versus onbehandelde patiënten Correlaties tussen genezingstijden en klinische presentatietypes Correlaties tussen genezingstijden en eventuele biomarkers Correlaties tussen genezingstijden en eventuele uitkomsten Validatie van de rol van inspanningstesttest na genezing van myocarditis Evaluatie van PET-scan of andere diagnostische technieken als alternatief voor CMR in speciale populaties Andere analyses

   Doel 5 Subgroepanalyses (N=500, enorm variabel in elke subanalyse) A vs. NA groepen; A myocarditis subgroepen; NA subgroepen van myocarditis (inclusief fulminant); Infectieuze versus auto-immuun versus toxische vormen; Behandeld door etiologiegestuurde therapie vs. standaard cardiologische behandeling; Verschillende stadia van myocarditis en differentiële diagnoses; Geïsoleerd vs. in de context o een systemische ziekte of genetische ziekte; Myocarditis versus perimyocarditis/ myopericarditis Primaire verschillen in belangrijke uitkomsten Secundaire verschillen in kleine uitkomsten Verschillen in elke biomarker Verschillen in elk diagnostisch onderzoek Verschillen in etiologie Verschillen in predispositie Verschillen in ontstekingsactiviteit Verschillen in pericardiale betrokkenheid Verschillen in systemische betrokkenheid Verschillen in typen en kenmerken van aritmieën Verschillen in klinische presentatie Verschillen in behandelrespons, inclusief nieuwe behandelingen Validatie van lokale etiologie/pathofysiologie-afhankelijke behandelingen Validatie van biomarkers en beeldvormingstechnieken bij het monitoren van respons op behandeling Identificatie van optimale follow-up tijdlijn Andere analyses