Terapie CAR T-buněk cílená na mezotelin u pacientů s mezoteliomem

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let
2. Stav výkonu podle Karnofsky ≥70 %

3. Patologicky potvrzený MPM

   1. Epiteloidní nebo bifázická histologická diagnóza za předpokladu, že ≥10 % nádoru exprimuje MSLN podle IHC analýzy
   2. Pacienti s peritoneálním mezoteliomem s pleurálním postižením jsou vhodní pouze v případě, že existuje radiografické a patologické potvrzení mezoteliomu v pleurální dutině a ≥10 % nádoru exprimuje MSLN pomocí IHC analýzy.
4. Dříve léčeno alespoň 1 léčebným režimem
5. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění (onemocnění je považováno za vyhodnotitelné, ale není měřitelné, pokud nesplňuje kritéria způsobilosti pro mRECIST, ale je projevem malignity, kterou lze kvalitativně sledovat jako indikátor progrese onemocnění nebo odpovědi na léčbu)

6. Chemoterapie, cílená terapie nebo radioterapie musí být dokončena nejméně 7 dní před leukaferézou.

   A. CPI musí být dokončena alespoň 21 dní před leukaferézou.

7. Chemoterapie, cílená terapie nebo terapeutická radioterapie musí být dokončena alespoň 14 dní před podáním T buněk.

   1. Paliativní radioterapii lze dokončit 2 dny před lymfodeplecí. Imunoterapie s CPI musí být dokončena alespoň 42 dní před podáním T buněk.

9. Jakákoli velká hrudní (torakotomie s resekcí plic nebo jícnu) nebo břišní (laparotomie s resekcí orgánu) operace musí proběhnout alespoň 28 dní před zařazením do studie. Do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří podstoupili diagnostickou VATS nebo laparoskopii.

10. Všechny akutní toxické účinky jakékoli předchozí terapeutické nebo paliativní radioterapie, chemoterapie nebo chirurgických zákroků se musí upravit na stupeň 1 (CTCAE v5.0).

11. Laboratorní požadavky (hematologie):

A. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 K/mcL b. Počet krevních destiček ≥100 K/mcL

12. Laboratorní požadavky (chemie séra):

A. Bilirubin ≤1,5x horní hranice normálu (ULN) b. Sérová hladina alaninaminotransferázy a sérové ​​aspartátaminotransferázy (ALT/AST) ≤5x ULN c. Hladina kreatininu v séru ≤1,5x ULN nebo kreatinin >1,5x ULN, ale vypočtené clearance >60 podle Cockcroft-Gaultovy rovnice

13. Negativní screening markerů infekčního onemocnění včetně jádrové protilátky proti hepatitidě B, povrchového antigenu hepatitidy B, protilátky proti hepatitidě C, protilátky proti HIV 1-2, HTLV 1-2 a syfilis (profil rychlého obnovení plazmy) Poznámka - Pacienti s předchozí hepatitidou B infekce virem (HBV) jsou způsobilé, pokud je virová zátěž HBV nedetekovatelná. Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze, kteří byli léčeni pro hepatitidu C a vyléčeni, jsou způsobilí, pokud je virová nálož hepatitidy C nedetekovatelná.

14. Očekávaná délka života v době screeningu ≥4 měsíce

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří dostávají terapii pro souběžnou aktivní malignitu

   A. Nejsou vyloučeni pacienti, kteří jsou léčeni na kožní malignity in situ.

2. Pacienti, kteří podstoupili předchozí terapii T-buňkami CAR

3. Neléčené nebo aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) (progredující nebo vyžadující antikonvulziva nebo kortikosteroidy pro symptomatickou kontrolu). Pacienti s anamnézou léčených metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

   1. Přítomnost měřitelného nebo hodnotitelného onemocnění mimo CNS
   2. Radiografický průkaz zlepšení po dokončení terapie řízené CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením terapie řízené CNS a screeningovou radiografickou studií
   3. Ukončení radioterapie ≥8 týdnů před screeningovou radiografickou studií
   4. Vysazení kortikosteroidů a antikonvulziv ≥ 4 týdny před screeningovou radiografickou studií
4. Záchvatová porucha v anamnéze

5. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledním roce vyžadovalo systémovou léčbu (s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv)

   A. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.

6. Pacienti, kteří denně dostávají systémové kortikosteroidy, které jsou z jakéhokoli důvodu nad fyziologickými dávkami, nebo kteří podstupují imunosupresivní nebo imunomodulační léčbu

7. Pacienti s níže uvedenými srdečními onemocněními:

   1. Městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association
   2. Infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zařazením
   3. Anamnéza myokarditidy
   4. Závažná nekontrolovaná srdeční arytmie, nestabilní angina pectoris nebo nekontrolovaná infekce
8. Pacienti s ejekční frakcí levé komory ≤ 40 %
9. Pacienti s aktivní intersticiální plicní nemocí/pneumonitidou nebo intersticiální plicní nemocí/pneumonitidou v anamnéze vyžadující léčbu systémovými steroidy
10. Základní pulzní oxymetrie

11. Těhotné nebo kojící ženy

    A. Subjekty a jejich partneři s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce během léčby a po dobu 1 roku po léčbě.

12. Známá aktivní infekce vyžadující léčbu antibiotiky 7 dní před zahájením léčby (den 0). Poznámka: Léčba může být podle uvážení ošetřujícího lékaře odložena, aby se pacient mohl zotavit z infekce.
13. Podání živé, atenuované vakcíny během 8 týdnů před zahájením léčby (den 0) a po dobu 100 dnů po léčbě.
14. Jakýkoli jiný zdravotní stav, který může podle názoru PI narušovat účast subjektu ve studii nebo dodržování této studie
15. Jakýkoli pacient, kterého studijní tým považuje za nevyhovujícího, pokud jde o podávání vysoce rizikového léčiva a pro pečlivé sledování po léčbě, jak to vyžaduje protokol
16. Pacienti se známou hematologickou malignitou vyžadující léčbu v předchozích 5 letech nebo se známou anamnézou lymfoidní malignity.