Terapia de células T con CAR dirigida a la mesotelina en pacientes con mesotelioma

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años
2. Estado funcional de Karnofsky ≥70 %

3. MPM patológicamente confirmado

   1. Diagnóstico histológico epitelioide o bifásico siempre que ≥10% del tumor exprese MSLN por análisis IHC
   2. Los pacientes con mesotelioma peritoneal con compromiso pleural son elegibles solo si hay confirmación radiográfica y patológica de mesotelioma en la cavidad pleural y ≥10 % del tumor expresa MSLN por análisis IHC.
4. Previamente tratado con al menos 1 régimen de tratamiento
5. Enfermedad medible o evaluable (la enfermedad se considera evaluable pero no medible si no cumple con los criterios de elegibilidad para mRECIST pero es una manifestación de malignidad que se puede seguir cualitativamente como un indicador de progresión de la enfermedad o respuesta al tratamiento)

6. La quimioterapia, la terapia dirigida o la radioterapia deben completarse al menos 7 días antes de la leucaféresis.

   una. La CPI debe completarse al menos 21 días antes de la leucoaféresis.

7. La quimioterapia, la terapia dirigida o la radioterapia terapéutica deben completarse al menos 14 días antes de la administración de células T.

   1. La radioterapia paliativa se puede completar 2 días antes del agotamiento de los linfocitos. La inmunoterapia con CPI debe completarse al menos 42 días antes de la administración de células T.

9. Cualquier operación torácica importante (toracotomía con resección pulmonar o esofágica) o abdominal (laparotomía con resección de órganos) debe haber ocurrido al menos 28 días antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes que se han sometido a VATS de diagnóstico o laparoscopia pueden incluirse en el estudio.

10 Todos los efectos tóxicos agudos de cualquier radioterapia, quimioterapia o procedimientos quirúrgicos terapéuticos o paliativos previos deben haberse resuelto a grado 1 (CTCAE v5.0).

11. Requisitos de laboratorio (hematología):

una. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 K/mcL b. Recuento de plaquetas ≥100 K/mcL

12. Requisitos de laboratorio (química sérica):

una. Bilirrubina ≤1.5x límite superior normal (ULN) b. Nivel de alanina aminotransferasa sérica y aspartato aminotransferasa sérica (ALT/AST) ≤5x LSN c. Nivel de creatinina sérica ≤1,5x ULN o creatinina >1,5x ULN pero aclaramientos calculados de >60 por la ecuación de Cockcroft-Gault

13. Detección negativa de marcadores de enfermedades infecciosas, incluido el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B, el anticuerpo de la hepatitis C, el anticuerpo del VIH 1-2, el HTLV 1-2 y la sífilis (perfil de recuperación rápida del plasma) Nota: pacientes con antecedentes de hepatitis B previa infección por el virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles si la carga viral del VHB es indetectable. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) que recibieron tratamiento para la hepatitis C y se curaron son elegibles si la carga viral de la hepatitis C es indetectable.

14. Esperanza de vida en el momento de la selección ≥4 meses

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que reciben terapia para neoplasias malignas activas concurrentes

   una. No se excluyen los pacientes que reciben tratamiento para tumores malignos de la piel in situ.

2. Pacientes que recibieron terapia previa con células T CAR

3. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas o activas (que progresan o requieren anticonvulsivos o corticosteroides para el control sintomático). Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles si se cumplen todos los siguientes criterios:

   1. Presencia de enfermedad medible o evaluable fuera del SNC
   2. Demostración radiográfica de mejoría al finalizar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección
   3. Finalización de la radioterapia ≥8 semanas antes del estudio radiográfico de cribado
   4. Interrupción de corticoides y anticonvulsivantes ≥ 4 semanas antes del estudio radiográfico de cribado
4. Antecedentes de trastorno convulsivo

5. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en el último año (con uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores)

   una. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

6. Pacientes que estén recibiendo corticoides sistémicos diarios por encima de las dosis fisiológicas por cualquier motivo o que estén bajo tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador

7. Pacientes con las siguientes condiciones cardíacas:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association
   2. Infarto de miocardio ≤6 meses antes de la inscripción
   3. Historia de miocarditis
   4. Arritmia cardíaca grave no controlada, angina inestable o infección no controlada
8. Pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤40%
9. Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial activa/neumonitis o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis que requieran tratamiento con esteroides sistémicos
10. Oximetría de pulso basal

11. Mujeres embarazadas o lactantes

    una. Los sujetos y sus parejas con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 1 año después del tratamiento.

12. Infección activa conocida que requiere tratamiento antibiótico 7 días antes del inicio del tratamiento (Día 0). Nota: el tratamiento puede retrasarse a discreción del médico tratante para permitir que el paciente se recupere de la infección.
13. Administración de vacuna viva atenuada dentro de las 8 semanas anteriores al inicio del tratamiento (Día 0) y durante los 100 días posteriores al tratamiento.
14. Cualquier otra condición médica que, en opinión del PI, pueda interferir con la participación o el cumplimiento de un sujeto en el estudio.
15. Cualquier paciente que el equipo del estudio considere que no cumple con la administración de un agente de tratamiento de alto riesgo y para un seguimiento cercano después del tratamiento según lo requiera el protocolo.
16. Pacientes con malignidad hematológica conocida que requiera tratamiento en los 5 años anteriores o antecedentes conocidos de malignidad linfoide.