Мезотелин-мишенная терапия Т-клетками CAR у пациентов с мезотелиомой

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет
2. Карновский статус производительности ≥70%

3. Патологически подтвержденный МПМ

   1. Эпителиоидный или двухфазный гистологический диагноз при условии, что ≥10% опухоли экспрессирует MSLN по данным IHC-анализа.
   2. Пациенты с перитонеальной мезотелиомой с поражением плевры подходят только в том случае, если есть рентгенологическое и патологическое подтверждение мезотелиомы в плевральной полости и ≥10% опухоли экспрессирует MSLN по анализу IHC.
4. Ранее лечился по крайней мере 1 схемой лечения
5. Заболевание, поддающееся измерению или оценке (заболевание считается поддающимся оценке, но не измерению, если оно не соответствует критериям приемлемости для mRECIST, но является проявлением злокачественного новообразования, за которым можно следить качественно как показатель прогрессирования заболевания или ответа на лечение)

6. Химиотерапия, таргетная терапия или лучевая терапия должны быть завершены не менее чем за 7 дней до лейкафереза.

   а. CPI должна быть завершена по крайней мере за 21 день до лейкафереза.

7. Химиотерапия, таргетная терапия или терапевтическая лучевая терапия должны быть завершены как минимум за 14 дней до введения Т-клеток.

   1. Паллиативная лучевая терапия может быть завершена за 2 дня до лимфодеплеции. Иммунотерапия с помощью CPI должна быть завершена не менее чем за 42 дня до введения Т-клеток.

9. Любая крупная торакальная (торакотомия с резекцией легкого или пищевода) или абдоминальная (лапаротомия с резекцией органа) операция должна быть проведена не менее чем за 28 дней до включения в исследование. В исследование могут быть включены пациенты, перенесшие диагностическую ВАТС или лапароскопию.

10. Все острые токсические эффекты любой предыдущей терапевтической или паллиативной лучевой терапии, химиотерапии или хирургических процедур должны быть разрешены до степени 1 (CTCAE v5.0).

11. Лабораторные требования (гематология):

а. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 K/мкл b. Количество тромбоцитов ≥100 K/мкл

12. Лабораторные требования (химия сыворотки):

а. Билирубин ≤1,5x верхней границы нормы (ВГН) b. Уровень сывороточной аланинаминотрансферазы и сывороточной аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ) ≤5xВГН c. Уровень креатинина в сыворотке ≤1,5xВГН или креатинин>1,5xВГН, но расчетный клиренс >60 по уравнению Кокрофта-Голта

13. Отрицательный результат скрининга на маркеры инфекционных заболеваний, включая ядерные антитела к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В, антитела к гепатиту С, антитела к ВИЧ 1-2, HTLV 1-2 и сифилис (профиль быстрого восстановления плазмы). Примечание. Пациенты с предшествующим гепатитом В в анамнезе. Вирусная инфекция (HBV) подходит, если вирусная нагрузка HBV неопределяемая. Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе, которые лечились от гепатита С и вылечились, имеют право на участие, если вирусная нагрузка гепатита С не определяется.

14. Ожидаемая продолжительность жизни на момент скрининга ≥4 месяцев.

Критерий исключения:

1. Пациенты, получающие терапию по поводу сопутствующего активного злокачественного новообразования

   а. Пациенты, получающие лечение по поводу злокачественных новообразований кожи in situ, не исключаются.

2. Пациенты, ранее получавшие терапию CAR Т-клетками

3. Нелеченные или активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) (прогрессирующие или требующие применения противосудорожных препаратов или кортикостероидов для симптоматического контроля). Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если выполняются все следующие критерии:

   1. Наличие измеримого или оцениваемого заболевания за пределами ЦНС
   2. Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
   3. Завершение лучевой терапии за ≥8 недель до скринингового рентгенологического исследования
   4. Прекращение приема кортикостероидов и противосудорожных препаратов за ≥4 недель до скринингового рентгенологического исследования
4. История судорожного расстройства

5. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последнего года (с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов)

   а. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.

6. Пациенты, получающие ежедневные системные кортикостероиды в дозах, превышающих физиологические дозы по любой причине, или находящиеся на иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии.

7. Пациенты со следующими сердечными заболеваниями:

   1. Застойная сердечная недостаточность стадии III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
   2. Инфаркт миокарда ≤6 месяцев до включения в исследование
   3. История миокардита
   4. Серьезная неконтролируемая сердечная аритмия, нестабильная стенокардия или неконтролируемая инфекция
8. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка ≤40%
9. Пациенты с активным интерстициальным заболеванием легких/пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких/пневмонитом в анамнезе, требующие лечения системными стероидами
10. Базовая пульсоксиметрия

11. Беременные или кормящие женщины

    а. Субъекты и их партнеры с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать эффективную форму контрацепции во время лечения и в течение 1 года после лечения.

12. Известная активная инфекция, требующая лечения антибиотиками за 7 дней до начала лечения (день 0). Примечание: лечение может быть отложено по усмотрению лечащего врача, чтобы позволить пациенту вылечиться от инфекции.
13. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 8 недель до начала лечения (день 0) и в течение 100 дней после лечения.
14. Любое другое заболевание, которое, по мнению PI, может помешать участию субъекта в исследовании или его соблюдению.
15. Любой пациент, которого исследовательская группа сочтет несоответствующим требованиям для введения лечебного агента высокого риска и для тщательного наблюдения после лечения в соответствии с требованиями протокола.
16. Пациенты с известными гематологическими злокачественными новообразованиями, нуждающимися в лечении в течение предшествующих 5 лет, или с известными лимфоидными злокачественными новообразованиями в анамнезе.