Terapia con cellule CAR-T mirate alla mesotelina in pazienti con mesotelioma

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni
2. Karnofsky performance status ≥70%

3. MPM patologicamente confermato

   1. Diagnosi istologica epitelioide o bifasica a condizione che ≥10% del tumore esprima MSLN mediante analisi IHC
   2. I pazienti con mesotelioma peritoneale con coinvolgimento pleurico sono ammissibili solo se vi è conferma radiografica e patologica del mesotelioma nella cavità pleurica e ≥10% del tumore esprime MSLN mediante analisi IHC.
4. Trattati in precedenza con almeno 1 regime di trattamento
5. Malattia misurabile o valutabile (la malattia è considerata valutabile ma non misurabile se non soddisfa i criteri di ammissibilità per mRECIST ma è una manifestazione di malignità che può essere seguita qualitativamente come indicatore della progressione della malattia o della risposta al trattamento)

6. La chemioterapia, la terapia mirata o la radioterapia devono essere completate almeno 7 giorni prima della leucaferesi.

   un. Il CPI deve essere completato almeno 21 giorni prima della leucaferesi.

7. La chemioterapia, la terapia mirata o la radioterapia terapeutica devono essere completate almeno 14 giorni prima della somministrazione delle cellule T.

   1. La radioterapia palliativa può essere completata 2 giorni prima della linfodeplezione. L'immunoterapia con CPI deve essere completata almeno 42 giorni prima della somministrazione delle cellule T.

9. Qualsiasi operazione toracica maggiore (toracotomia con resezione polmonare o esofagea) o addominale (laparotomia con resezione d'organo) deve essere avvenuta almeno 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio. Possono essere inclusi nello studio i pazienti sottoposti a VATS diagnostico o laparoscopica.

10. Tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente radioterapia terapeutica o palliativa, chemioterapia o procedure chirurgiche devono essersi risolti al grado 1 (CTCAE v5.0).

11. Requisiti di laboratorio (ematologia):

un. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 K/mcL b. Conta piastrinica ≥100 K/mcL

12. Requisiti di laboratorio (chimica del siero):

un. Bilirubina ≤1,5x limite superiore della norma (ULN) b. Livello sierico di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi sierica (ALT/AST) ≤5x ULN c. Livello di creatinina sierica ≤1,5x ULN o creatinina >1,5x ULN ma clearance calcolata >60 secondo l'equazione di Cockcroft-Gault

13. Screening negativo per i marcatori di malattie infettive inclusi l'anticorpo core dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo dell'epatite C, l'anticorpo HIV 1-2, l'HTLV 1-2 e la sifilide (profilo di recupero rapido del plasma) Nota - Pazienti con anamnesi di precedente epatite B virus (HBV) sono ammissibili se la carica virale HBV non è rilevabile. I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) che sono stati trattati per l'epatite C e guariti sono idonei se la carica virale dell'epatite C non è rilevabile.

14. Aspettativa di vita al momento dello screening ≥4 mesi

Criteri di esclusione:

1. Pazienti in terapia per tumore maligno attivo concomitante

   un. Non sono esclusi i pazienti sottoposti a trattamento per neoplasie cutanee in situ.

2. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con cellule CAR-T

3. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o attive (in progressione o che richiedono anticonvulsivanti o corticosteroidi per il controllo sintomatico). I pazienti con una storia di metastasi del SNC trattate sono ammissibili se tutti i seguenti criteri sono soddisfatti:

   1. Presenza di malattia misurabile o valutabile al di fuori del SNC
   2. Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
   3. Completamento della radioterapia ≥8 settimane prima dello studio radiografico di screening
   4. Interruzione di corticosteroidi e anticonvulsivanti ≥4 settimane prima dello studio radiografico di screening
4. Storia del disturbo convulsivo

5. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico nell'ultimo anno (con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori)

   un. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.

6. Pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici giornalieri superiori alle dosi fisiologiche per qualsiasi motivo o che sono sottoposti a trattamento immunosoppressivo o immunomodulatore

7. Pazienti con le seguenti condizioni cardiache:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association
   2. Infarto del miocardio ≤6 mesi prima dell'arruolamento
   3. Storia di miocardite
   4. Grave aritmia cardiaca incontrollata, angina instabile o infezione incontrollata
8. Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40%
9. Pazienti con malattia polmonare interstiziale attiva/polmonite o anamnesi di malattia polmonare interstiziale/polmonite che richiedono trattamento con steroidi sistemici
10. Pulsossimetria basale

11. Donne in gravidanza o in allattamento

    un. I soggetti e i loro partner con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione durante il trattamento e per 1 anno dopo il trattamento.

12. Infezione attiva nota che richiede un trattamento antibiotico 7 giorni prima dell'inizio del trattamento (giorno 0). Nota: il trattamento può essere ritardato a discrezione del medico curante per consentire al paziente di riprendersi dall'infezione.
13. Somministrazione di vaccino vivo attenuato entro 8 settimane prima dell'inizio del trattamento (giorno 0) e per 100 giorni dopo il trattamento.
14. Qualsiasi altra condizione medica che, a giudizio del PI, possa interferire con la partecipazione o la conformità di un soggetto allo studio
15. Qualsiasi paziente ritenuto non conforme dal team dello studio per la somministrazione di un agente terapeutico ad alto rischio e per uno stretto follow-up dopo il trattamento come richiesto dal protocollo
16. Pazienti con malignità ematologica nota che richiedono un trattamento nei 5 anni precedenti o una storia nota di malignità linfoide.