Mesothelin-gerichtete CAR-T-Zelltherapie bei Patienten mit Mesotheliom

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre
2. Karnofsky-Leistungsstatus ≥70 %

3. Pathologisch bestätigtes MPM

   1. Epitheloid- oder biphasische histologische Diagnose, vorausgesetzt, dass ≥ 10 % des Tumors gemäß IHC-Analyse MSLN exprimiert
   2. Patienten mit peritonealem Mesotheliom mit Beteiligung der Pleura kommen nur in Frage, wenn es eine röntgenologische und pathologische Bestätigung des Mesothelioms in der Pleurahöhle gibt und ≥ 10 % des Tumors gemäß IHC-Analyse MSLN exprimieren.
4. Zuvor mit mindestens 1 Behandlungsschema behandelt
5. Messbare oder auswertbare Erkrankung (eine Erkrankung gilt als auswertbar, aber nicht messbar, wenn sie die Auswahlkriterien für mRECIST nicht erfüllt, aber eine Manifestation einer Malignität ist, die qualitativ als Indikator für das Fortschreiten der Erkrankung oder das Ansprechen auf die Behandlung verfolgt werden kann)

6. Eine Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Strahlentherapie muss mindestens 7 Tage vor der Leukapherese abgeschlossen sein.

   a. Die CPI muss mindestens 21 Tage vor der Leukapherese abgeschlossen sein.

7. Eine Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder therapeutische Strahlentherapie muss mindestens 14 Tage vor der Verabreichung von T-Zellen abgeschlossen sein.

   1. Die palliative Strahlentherapie kann 2 Tage vor der Lymphodepletion abgeschlossen werden. Die Immuntherapie mit CPI muss mindestens 42 Tage vor der Verabreichung von T-Zellen abgeschlossen sein.

9. Jede größere Brust- (Thorakotomie mit Lungen- oder Ösophagusresektion) oder Bauchoperation (Laparotomie mit Organresektion) muss mindestens 28 Tage vor Studieneinschluss stattgefunden haben. Patienten, die sich einer diagnostischen VATS oder Laparoskopie unterzogen haben, können in die Studie aufgenommen werden.

10. Alle akuten toxischen Wirkungen einer früheren therapeutischen oder palliativen Strahlentherapie, Chemotherapie oder eines chirurgischen Eingriffs müssen auf Grad 1 (CTCAE v5.0) abgeklungen sein.

11. Anforderungen an das Labor (Hämatologie):

a. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 K/μl b. Thrombozytenzahl ≥100 K/mcL

12. Anforderungen an das Labor (Serumchemie):

a. Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) b. Serum-Alanin-Aminotransferase- und Serum-Aspartat-Aminotransferase (ALT/AST)-Spiegel ≤5x ULN c. Serum-Kreatininspiegel ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin > 1,5 x ULN, aber berechnete Clearance von > 60 nach Cockcroft-Gault-Gleichung

13. Negativer Screen für Infektionskrankheitsmarker einschließlich Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Antikörper, HIV-1-2-Antikörper, HTLV-1-2 und Syphilis (Schnell-Plasma-Rückgewinnungsprofil) Hinweis – Patienten mit Hepatitis B in der Vorgeschichte Virus (HBV)-Infektion sind förderfähig, wenn die HBV-Viruslast nicht nachweisbar ist. Patienten mit Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte, die wegen Hepatitis C behandelt und geheilt wurden, kommen in Frage, wenn die Hepatitis-C-Viruslast nicht nachweisbar ist.

14. Lebenserwartung zum Zeitpunkt des Screenings ≥4 Monate

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die eine Therapie wegen gleichzeitiger aktiver Malignität erhalten

   a. Patienten, die wegen In-situ-Hautmalignomen behandelt werden, sind nicht ausgeschlossen.

2. Patienten, die zuvor eine CAR-T-Zelltherapie erhalten haben

3. Unbehandelte oder aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (die fortschreiten oder Antikonvulsiva oder Kortikosteroide zur symptomatischen Kontrolle erfordern). Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

   1. Vorhandensein einer messbaren oder auswertbaren Krankheit außerhalb des ZNS
   2. Röntgenologischer Nachweis einer Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der radiologischen Screening-Studie
   3. Abschluss der Strahlentherapie ≥ 8 Wochen vor der radiologischen Screening-Studie
   4. Absetzen von Kortikosteroiden und Antikonvulsiva ≥ 4 Wochen vor der radiologischen Screening-Studie
4. Geschichte der Anfallsleiden

5. Aktive Autoimmunerkrankung, die im vergangenen Jahr eine systemische Behandlung erforderte (unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln)

   a. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.

6. Patienten, die aus irgendeinem Grund täglich systemische Kortikosteroide erhalten, die über der physiologischen Dosis liegen, oder die unter immunsuppressiver oder immunmodulatorischer Behandlung stehen

7. Patienten mit den folgenden Herzerkrankungen:

   1. kongestive Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV der New York Heart Association
   2. Myokardinfarkt ≤6 Monate vor Einschreibung
   3. Geschichte der Myokarditis
   4. Schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, instabile Angina pectoris oder unkontrollierte Infektion
8. Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≤ 40 %
9. Patienten mit aktiver interstitieller Lungenerkrankung/Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Behandlung mit systemischen Steroiden erfordern
10. Baseline-Pulsoximetrie

11. Schwangere oder stillende Frauen

    a. Probanden und ihre Partner mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, während der Behandlung und für 1 Jahr nach der Behandlung eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.

12. Bekannte aktive Infektion, die 7 Tage vor Beginn der Behandlung (Tag 0) eine antibiotische Behandlung erfordert. Hinweis: Die Behandlung kann nach Ermessen des behandelnden Arztes verschoben werden, damit sich der Patient von der Infektion erholen kann.
13. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Behandlung (Tag 0) und für 100 Tage nach der Behandlung.
14. Jeder andere medizinische Zustand, der nach Ansicht des PI die Teilnahme eines Probanden an oder die Einhaltung der Studie beeinträchtigen könnte
15. Jeder Patient, der vom Studienteam für die Verabreichung eines Hochrisiko-Behandlungsmittels als nicht konform erachtet wird, und für eine engmaschige Nachsorge nach der Behandlung, wie im Protokoll vorgeschrieben
16. Patienten mit bekannter hämatologischer Malignität, die in den vorangegangenen 5 Jahren eine Behandlung erforderten, oder einer bekannten Vorgeschichte von lymphoider Malignität.