Op mesotheline gerichte CAR T-celtherapie bij patiënten met mesothelioom

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar
2. Prestatiestatus Karnofsky ≥70%

3. Pathologisch bevestigde MPM

   1. Epithelioïde of bifasische histologische diagnose op voorwaarde dat ≥10% van de tumor MSLN tot expressie brengt volgens IHC-analyse
   2. Patiënten met peritoneaal mesothelioom met pleurale betrokkenheid komen alleen in aanmerking als er radiografische en pathologische bevestiging is van mesothelioom in de pleuraholte en ≥10% van de tumor MSLN tot expressie brengt volgens IHC-analyse.
4. Eerder behandeld met ten minste 1 behandelingsregime
5. Meetbare of evalueerbare ziekte (ziekte wordt als evalueerbaar maar niet meetbaar beschouwd als deze niet voldoet aan de geschiktheidscriteria voor mRECIST, maar een manifestatie is van maligniteit die kwalitatief kan worden gevolgd als een indicator van ziekteprogressie of behandelingsrespons)

6. Chemotherapie, gerichte therapie of radiotherapie moet ten minste 7 dagen vóór leukaferese zijn voltooid.

   a. CPI moet ten minste 21 dagen vóór leukaferese zijn voltooid.

7. Chemotherapie, gerichte therapie of therapeutische radiotherapie moet ten minste 14 dagen vóór toediening van T-cellen zijn voltooid.

   1. Palliatieve radiotherapie kan 2 dagen voor lymfodepletie worden afgerond. Immunotherapie met CPI moet ten minste 42 dagen vóór toediening van T-cellen zijn afgerond.

9. Elke grote thoracale (thoracotomie met long- of slokdarmresectie) of abdominale (laparotomie met orgaanresectie) operatie moet ten minste 28 dagen vóór inschrijving aan het onderzoek hebben plaatsgevonden. Patiënten die diagnostische VATS of laparoscopie hebben ondergaan, kunnen in de studie worden opgenomen.

10. Alle acute toxische effecten van eerdere therapeutische of palliatieve radiotherapie, chemotherapie of chirurgische ingrepen moeten zijn verdwenen tot graad 1 (CTCAE v5.0).

11. Laboratoriumvereisten (hematologie):

a. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 K/mcl b. Aantal bloedplaatjes ≥100 K/mcl

12. Laboratoriumvereisten (serumchemie):

a. Bilirubine ≤1,5x bovengrens van normaal (ULN) b. Serum alanine aminotransferase en serum aspartaat aminotransferase (ALAT/AST) niveau ≤5x ULN c. Serumcreatinineniveau ≤1,5x ULN of creatinine >1,5x ULN maar berekende klaringen van >60 volgens Cockcroft-Gault-vergelijking

13. Negatieve screening op markers van infectieziekten, waaronder Hepatitis B-kernantilichaam, Hepatitis B-oppervlakteantigeen, Hepatitis C-antilichaam, HIV 1-2-antilichaam, HTLV 1-2 en Syfilis (profiel voor snelle plasmaterugwinning) Opmerking - Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B virus (HBV)-infectie komen in aanmerking als de HBV-virale belasting niet detecteerbaar is. Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie die werden behandeld voor hepatitis C en genezen zijn, komen in aanmerking als de hepatitis C-virale lading niet detecteerbaar is.

14. Levensverwachting ten tijde van de screening ≥4 maanden

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die therapie krijgen voor gelijktijdige actieve maligniteit

   a. Patiënten die worden behandeld voor in situ huidmaligniteiten worden niet uitgesloten.

2. Patiënten die eerder CAR T-celtherapie hebben gekregen

3. Onbehandelde of actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) (verergerende of vereisende anticonvulsiva of corticosteroïden voor symptomatische controle). Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

   1. Aanwezigheid van meetbare of evalueerbare ziekte buiten het CZS
   2. Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie
   3. Voltooiing van radiotherapie ≥8 weken voor het screeningsradiografische onderzoek
   4. Stopzetting van corticosteroïden en anticonvulsiva ≥4 weken voor het röntgenonderzoek
4. Geschiedenis van convulsies

5. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in het afgelopen jaar systemische behandeling nodig was (met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva)

   a. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

6. Patiënten die om welke reden dan ook dagelijkse systemische corticosteroïden krijgen die hoger zijn dan de fysiologische doses of die een immunosuppressieve of immunomodulerende behandeling ondergaan

7. Patiënten met de onderstaande hartaandoeningen:

   1. New York Heart Association stadium III of IV congestief hartfalen
   2. Myocardinfarct ≤6 maanden voor inschrijving
   3. Geschiedenis van myocarditis
   4. Ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen, onstabiele angina pectoris of ongecontroleerde infectie
8. Patiënten met linkerventrikelejectiefractie ≤40%
9. Patiënten met actieve interstitiële longziekte/pneumonitis of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte/pneumonitis die behandeling met systemische steroïden nodig hebben
10. Basislijn pulsoximetrie

11. Zwangere of zogende vrouwen

    a. Onderwerpen en hun partners met reproductieve potentie moeten ermee instemmen een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 1 jaar na de behandeling.

12. Bekende actieve infectie waarvoor antibiotische behandeling nodig is 7 dagen voor aanvang van de behandeling (dag 0). Opmerking: de behandeling kan naar goeddunken van de behandelend arts worden uitgesteld om de patiënt te laten herstellen van de infectie.
13. Toediening van levend, verzwakt vaccin binnen 8 weken voor aanvang van de behandeling (dag 0) en gedurende 100 dagen na de behandeling.
14. Elke andere medische aandoening die, naar de mening van de PI, de deelname van een proefpersoon aan of naleving van het onderzoek kan verstoren
15. Elke patiënt die door het onderzoeksteam als niet-compliant wordt beschouwd voor de toediening van een behandelingsmiddel met een hoog risico en voor nauwkeurige follow-up na de behandeling, zoals vereist door het protocol
16. Patiënten met een bekende hematologische maligniteit die in de voorgaande 5 jaar behandeling nodig hadden of een bekende voorgeschiedenis van lymfoïde maligniteit.