Testování přidání protirakovinného léku, BAY 1895344 ATR inhibitoru, k chemoterapeutické léčbě (gemcitabin) pro pokročilou rakovinu pankreatu a vaječníků a pokročilé pevné nádory

Kritéria pro zařazení:

• KOHORA S ESKALACÍ DÁVKY:
• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu solidního tumoru, která není vyléčitelná standardními přístupy. Gemcitabin musí být považován za standardní terapii maligního onemocnění účastníka
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, alespoň v jedné lézi, pro kohorty s eskalací dávky i expanzí, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1
• Před zařazením do této studie musí pacienti podstoupit jednu linii léčby své nevyléčitelné rakoviny. Pacienti se vzácnými zhoubnými nádory, pro které neexistuje žádný akceptovaný standardní režim chemoterapie, se mohou zapsat bez předchozí léčby

• Pacienti nesmí dostat více než dvě linie cytotoxické chemoterapie

  • Pacienti mohou již dříve dostávat gemcitabin
  • Adjuvantní chemoterapie se počítá jako jedna linie léčby, pokud ji pacienti dostali do 6 měsíců od recidivy rakoviny
  • Neexistuje žádný limit pro linie předchozích cílených terapií nebo imunoterapie
  • Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitor PARP, museli mít progresivní onemocnění nebo netolerovatelnou toxicitu inhibitoru PARP před zařazením do studie
• KOHORA ROZŠÍŘENÍ DÁVKY:
• Účastníci musí mít histologicky potvrzený pokročilý adenokarcinom pankreatu nebo rakovinu vaječníků (vysoký stupeň serózní rakoviny vaječníků, primární peritoneální rakovina nebo rakovina vejcovodů), kterou nelze vyléčit standardními přístupy. Vhodné jsou pacienti s metastatickým karcinomem pankreatu i neresekovatelným karcinomem pankreatu

• Rakovina vaječníků:

  • Pacientky s rakovinou vaječníků musí mít onemocnění rezistentní na platinu, definované jako progrese během 6 měsíců po posledním režimu s platinou
  • Pacientky s rakovinou vaječníků nemohly dostat více než jeden předchozí režim s rezistencí na platinu

• Rakovina slinivky:

  • Pacienti s karcinomem pankreatu nemohli dostat více než jednu řadu cytotoxické chemoterapie v metastatickém nastavení

    • Adjuvantní chemoterapie se nepočítá jako jedna linie léčby, pokud ji pacienti dostávali více než 6 měsíců před recidivou rakoviny
• Pacienti musí mít bioptické onemocnění a alespoň jednu samostatnou měřitelnou lézi
• ESKALACE DÁVKY A KOHORY EXPANZE:
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Hemoglobin >= 10 g/dl (do 3 týdnů před zahájením studie není povolena žádná transfuze červených krvinek)
• Počet neutrofilů >= 1500 K/mcL (účastníci nesmí dostávat faktory stimulující kolonie [např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin] během 3 týdnů před zahájením protokolární terapie)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL
• Albumin >= 2,8 mg/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN
• Clearance kreatininu =< 1,5 x ústavní ULN NEBO glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami nebo primárními mozkovými nádory jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazování mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese po dobu >= 4 týdnů po posledním datu léčby, a pokud je povoleno přestal užívat kortikosteroidy alespoň 4 týdny před zahájením protokolu
• Pacienti s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, jsou způsobilí pro tuto studii se souhlasem hlavního zkoušejícího studie.
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými klinicky významnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Účinky BAY 1895344 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože inhibitory odezvy na poškození DNA, stejně jako další terapeutická činidla použitá v této studii, jsou známé jako teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti na studii a po dobu 6 měsíců po dokončení administrace BAY 1895344. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání BAY 1895344
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemohou dostávat chemoterapii, cílenou terapii nebo imunoterapii do 3 týdnů od vstupu do studie
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii během 4 týdnů před vstupem do studie
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > 1. stupeň) s výjimkou alopecie a lymfopenie
• Před zahájením protokolární terapie nesměli účastníci podstoupit hodnocenou terapii =< 4 týdny nebo v časovém intervalu kratším než alespoň pět poločasů hodnocené látky, podle toho, co je delší
• Účastníci se známými neléčenými metastázami v mozku jsou z této klinické studie vyloučeni
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako BAY 1895344 nebo gemcitabin
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky, které jsou substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem, nebo silné inhibitory/induktory CYP3A4, nejsou vhodní, pokud nemohou být převedeni na alternativní léčbu. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním zahrnujícím, nikoli však výhradně, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, klinicky významnou srdeční arytmii, nekontrolované velké záchvatové onemocnění, nestabilní kompresi míchy, syndrom horní duté žíly nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezoval soulad s požadavky studie jsou vyloučeny
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože BAY 1895344 jako inhibitor reakce na poškození DNA a gemcitabin mohou mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k neznámému, ale potenciálnímu riziku nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem BAY 1895344 by mělo být kojení přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem BAY 1895344 a po dobu 4 měsíců po ukončení léčby. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti, kteří úspěšně podstoupili léčbu jiné, nesouvisející klinicky relevantní rakoviny >= 3 roky po konečné léčbě, jsou způsobilí k účasti na této studii
• Pacienti nemohli dostat záření na více než 25 % jejich hematopoeticky aktivní kostní dřeně. Předpokládá se, že ozáření pánve ovlivňuje 25 % hematopoeticky aktivní kostní dřeně a je povolen pouze jeden předchozí cyklus ozáření pánve (Hayman et al., 2011).
• Pacienti dříve léčení inhibitorem ATR jsou vyloučeni
• Účastníci, kteří podstoupili velkou operaci =< 4 týdny před zahájením protokolární terapie, se musí dostatečně zotavit z nežádoucích příhod způsobených výkonem, jak posoudil ošetřující zkoušející
• Subjekty s gastrointestinální poruchou nebo malabsorpcí, které by mohly potenciálně ovlivnit absorpci studovaného léčiva, jsou vyloučeny
• Účastníci s anamnézou klinicky relevantní druhé primární malignity během posledních 2 let jsou vyloučeni. Výjimky zahrnují resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu
• Pacienti nejsou schopni polykat tablety
• Z kohorty s expanzí dávky jsou vyloučeni pacienti, kteří nemohou bezpečně podstoupit biopsii nádoru