Test de l'ajout d'un médicament anticancéreux, l'inhibiteur d'ATR BAY 1895344, au traitement de chimiothérapie (gemcitabine) pour le cancer avancé du pancréas et de l'ovaire et les tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• COHORTE D'ESCALADE DE DOSE :
• Les patients doivent avoir une tumeur maligne solide confirmée histologiquement qui ne peut pas être guérie avec les approches standard. La gemcitabine doit être considérée comme un traitement standard pour la malignité du participant
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, dans au moins une lésion, à la fois pour les cohortes d'escalade de dose et d'expansion, telles que définies par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v)1.1
• Les patients doivent avoir reçu une ligne de traitement pour leur cancer incurable avant de s'inscrire à cet essai. Les patients atteints de tumeurs malignes rares pour lesquelles il n'y a pas de schéma de chimiothérapie standard accepté peuvent s'inscrire sans aucun traitement préalable

• Les patients ne doivent pas avoir reçu plus de deux lignes de chimiothérapie cytotoxique

  • Les patients peuvent avoir déjà reçu de la gemcitabine
  • La chimiothérapie adjuvante est comptée comme une ligne de traitement si les patients l'ont reçue dans les 6 mois suivant la récidive de leur cancer
  • Il n'y a pas de limite pour les lignes de thérapies ciblées antérieures ou d'immunothérapie
  • Les patients qui ont déjà reçu un inhibiteur de PARP doivent avoir eu une maladie évolutive ou une toxicité intolérable sur l'inhibiteur de PARP avant de s'inscrire à l'étude
• COHORTE D'EXTENSION DE DOSE :
• Les participants doivent avoir un adénocarcinome pancréatique avancé confirmé histologiquement ou un cancer de l'ovaire (cancer séreux de haut grade de l'ovaire, du péritoine primitif ou de la trompe de Fallope) qui ne peut pas être guéri avec les approches standard. Les patients atteints à la fois d'un cancer du pancréas métastatique et d'un cancer du pancréas non résécable sont éligibles

• Cancer des ovaires:

  • Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire doivent avoir une maladie résistante au platine, définie comme une progression dans les 6 mois suivant le dernier régime à base de platine
  • Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire ne peuvent pas avoir reçu plus d'un traitement antérieur dans le contexte de résistance au platine

• Cancer du pancréas:

  • Les patients atteints d'un cancer du pancréas ne peuvent pas avoir reçu plus d'une ligne de chimiothérapie cytotoxique dans le cadre métastatique

    • La chimiothérapie adjuvante n'est pas comptée comme une ligne de traitement, si les patients l'ont reçue plus de 6 mois avant la récidive de leur cancer
• Les patients doivent avoir une maladie biopsiable et au moins une lésion mesurable distincte
• COHORTES D'ESCALADE ET D'EXPANSION DE DOSE :
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Hémoglobine >= 10 g/dL (aucune transfusion de globules rouges n'est autorisée dans les 3 semaines précédant le début de l'essai)
• Nombre de neutrophiles > 1 500 K/mcL (les participants ne doivent pas avoir reçu de facteurs de stimulation des colonies [par exemple, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages ou l'érythropoïétine recombinante] dans les 3 semaines précédant le début du protocole thérapeutique)
• Plaquettes >= 100 000 /mcL
• Albumine >= 2,8 mg/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) / alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Clairance de la créatinine =< 1,5 x LSN institutionnelle OU débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées ou des tumeurs cérébrales primaires sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé par le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression pendant> = 4 semaines après la dernière date de traitement sont autorisés, et s'ils sont ne plus prendre de corticoïdes depuis au moins 4 semaines avant le début du protocole
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai avec l'autorisation de l'investigateur principal de l'essai
• Les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels cliniquement significatifs de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• Les effets de BAY 1895344 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs de la réponse aux dommages à l'ADN ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'administration de BAY 1895344. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'administration de BAY 1895344
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les patients ne peuvent pas recevoir de chimiothérapie, de thérapie ciblée ou d'immunothérapie dans les 3 semaines suivant l'entrée à l'étude
• Patients ayant subi une radiothérapie dans les 4 semaines précédant leur entrée dans l'étude
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie et de la lymphopénie
• Les participants ne doivent pas avoir reçu de traitement expérimental administré = < 4 semaines ou dans un intervalle de temps inférieur à au moins cinq demi-vies de l'agent expérimental, selon la plus longue des deux, avant le début du protocole de traitement
• Les participants présentant des métastases cérébrales non traitées connues sont exclus de cet essai clinique
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à BAY 1895344 ou à la gemcitabine
• Les patients recevant des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 avec une fenêtre thérapeutique étroite, ou des inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4 ne sont pas éligibles, s'ils ne peuvent pas être transférés vers d'autres médicaments. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Patients présentant une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque cliniquement significative, un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude sont exclus
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le BAY 1895344 est un inhibiteur de la réponse aux dommages de l'ADN et la gemcitabine peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Parce qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par BAY 1895344, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par BAY 1895344 et pendant 4 mois après la fin du traitement. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients qui ont suivi avec succès un traitement pour un autre cancer non apparenté cliniquement pertinent,> = 3 ans après le traitement final, sont éligibles pour participer à cette étude
• Les patients ne peuvent pas avoir reçu de rayonnement sur plus de 25 % de leur moelle osseuse hématopoïétiquement active. La radiothérapie pelvienne est considérée comme affectant 25 % de la moelle osseuse hématopoïétiquement active, et un seul traitement antérieur de radiothérapie pelvienne est autorisé (Hayman et al., 2011)
• Les patients précédemment traités par un inhibiteur de l'ATR sont exclus
• Les participants qui ont subi une intervention chirurgicale majeure = < 4 semaines avant le début de la thérapie du protocole doivent avoir suffisamment récupéré des événements indésirables causés par la procédure, à en juger par l'investigateur traitant
• Les sujets présentant un trouble gastro-intestinal ou une malabsorption pouvant potentiellement affecter l'absorption du médicament à l'étude sont exclus
• Les participants ayant des antécédents de deuxième tumeur maligne primaire cliniquement pertinente au cours des 2 dernières années sont exclus. Les exceptions incluent les carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau réséqués et les carcinomes in situ complètement réséqués de tout type
• Patients incapables d'avaler des comprimés
• Pour la cohorte d'expansion de la dose, les patients qui ne peuvent pas subir de biopsies tumorales en toute sécurité sont exclus