Test dell'aggiunta di un farmaco antitumorale, l'inibitore ATR BAY 1895344, al trattamento chemioterapico (gemcitabina) per carcinoma pancreatico e ovarico avanzato e tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• COORTE DI INCREMENTO DELLA DOSE:
• I pazienti devono avere un tumore maligno solido confermato istologicamente che non è curabile con approcci standard. La gemcitabina deve essere considerata una terapia standard per la neoplasia del partecipante
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, in almeno una lesione, sia per le coorti di aumento della dose che per quelle di espansione, come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1
• I pazienti devono aver ricevuto una linea di trattamento per il loro cancro incurabile prima di iscriversi a questo studio. I pazienti con tumori maligni rari per i quali non esiste un regime chemioterapico standard accettato possono iscriversi senza alcun trattamento precedente

• I pazienti non devono aver ricevuto più di due linee di chemioterapia citotossica

  • I pazienti possono aver ricevuto in precedenza gemcitabina
  • La chemioterapia adiuvante viene conteggiata come una linea di trattamento se i pazienti l'hanno ricevuta entro 6 mesi dalla recidiva del tumore
  • Non ci sono limiti per linee di precedenti terapie mirate o immunoterapia
  • I pazienti che hanno ricevuto un precedente inibitore di PARP devono aver avuto malattia progressiva o tossicità intollerabile sull'inibitore di PARP prima dell'arruolamento nello studio
• COORTE DI ESPANSIONE DELLA DOSE:
• I partecipanti devono avere un adenocarcinoma pancreatico avanzato confermato istologicamente o un cancro ovarico (tumore ovarico sieroso di alto grado, carcinoma peritoneale primario o delle tube di Falloppio) che non è curabile con approcci standard. Sono ammissibili i pazienti con carcinoma pancreatico metastatico e carcinoma pancreatico non resecabile

• Cancro ovarico:

  • Le pazienti con carcinoma ovarico devono avere una malattia resistente al platino, definita come progressione entro 6 mesi dall'ultimo regime a base di platino
  • Le pazienti con carcinoma ovarico non possono aver ricevuto più di un regime precedente nel contesto della resistenza al platino

• Il cancro del pancreas:

  • I pazienti con carcinoma pancreatico non possono aver ricevuto più di una linea di chemioterapia citotossica nel setting metastatico

    • La chemioterapia adiuvante non viene conteggiata come una linea di trattamento, se i pazienti l'hanno ricevuta più di 6 mesi prima della recidiva del cancro
• I pazienti devono avere una malattia biopsiabile e almeno una lesione misurabile separata
• COORTI DI INCREMENTO DELLA DOSE ED ESPANSIONE:
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Emoglobina >= 10 g/dL (non è consentita alcuna trasfusione di globuli rossi entro 3 settimane prima dell'inizio della sperimentazione)
• Conta dei neutrofili >= 1.500 K/mcL (i partecipanti non devono aver ricevuto fattori stimolanti le colonie [ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante] entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo)
• Piastrine >= 100.000 /mcL
• Albumina >= 2,8 mg/dL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale
• Clearance della creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 50 mL/min/1,73 m^2
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate o tumori cerebrali primari sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione per >= 4 settimane dopo l'ultima data di trattamento sono consentiti e se lo sono non assumere più corticosteroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del protocollo
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono idonei per questo studio con il permesso del ricercatore principale dello studio
• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali clinicamente significativi di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• Gli effetti di BAY 1895344 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti inibitori della risposta al danno del DNA così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o di barriera del controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento della somministrazione del BAY 1895344. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di BAY 1895344
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I pazienti non possono ricevere chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia entro 3 settimane dall'ingresso nello studio
• Pazienti sottoposti a radioterapia nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione di alopecia e linfopenia
• I partecipanti non devono aver ricevuto la terapia sperimentale somministrata = <4 settimane o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno cinque emivite dell'agente sperimentale, qualunque sia il più lungo, prima dell'inizio della terapia del protocollo
• I partecipanti con metastasi cerebrali note non trattate sono esclusi da questo studio clinico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a BAY 1895344 o gemcitabina
• I pazienti che ricevono farmaci che sono substrati del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta o forti inibitori/induttori del CYP3A4 non sono idonei se non possono essere trasferiti a farmaci alternativi. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse ma non limitate a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca clinicamente significativa, disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio sono esclusi
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché BAY 1895344 come inibitore della risposta al danno del DNA e gemcitabina può avere il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con BAY 1895344, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con BAY 1895344 e per 4 mesi dopo la fine del trattamento. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti che sono stati sottoposti con successo a trattamento per un altro tumore clinicamente rilevante non correlato, >= 3 anni dopo il trattamento finale, sono idonei a partecipare a questo studio
• I pazienti non possono aver ricevuto radiazioni su più del 25% del loro midollo osseo ematopoieticamente attivo. Si ritiene che la radiazione pelvica colpisca il 25% del midollo osseo ematopoieticamente attivo ed è consentito solo un ciclo precedente di radiazione pelvica (Hayman et al., 2011)
• Sono esclusi i pazienti precedentemente trattati con un inibitore ATR
• I partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore = <4 settimane prima di iniziare la terapia del protocollo devono essersi sufficientemente ripresi dagli eventi avversi causati dalla procedura, come giudicato dallo sperimentatore curante
• Sono esclusi i soggetti con disturbi gastrointestinali o malassorbimento che potrebbero potenzialmente influenzare l'assorbimento del farmaco in studio
• Sono esclusi i partecipanti con una storia di una seconda neoplasia primaria clinicamente rilevante negli ultimi 2 anni. Le eccezioni includono carcinomi a cellule basali e squamose resecate della pelle e carcinoma in situ completamente resecato di qualsiasi tipo
• Pazienti non in grado di deglutire compresse
• Per la coorte di espansione della dose, sono esclusi i pazienti che non possono sottoporsi in sicurezza a biopsie tumorali