Testen van de toevoeging van een antikankergeneesmiddel, BAY 1895344 ATR-remmer, aan de chemotherapiebehandeling (Gemcitabine) voor gevorderde alvleesklier- en eierstokkanker en gevorderde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

• DOSIS ESCALATIE COHORT:
• Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit van een solide tumor hebben die niet te genezen is met standaardbenaderingen. Gemcitabine moet worden beschouwd als een standaardtherapie voor de maligniteit van de deelnemer
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, in ten minste één laesie, voor zowel de dosisescalatie- als de expansiecohort, zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1
• Patiënten moeten één behandelingslijn hebben gekregen voor hun ongeneeslijke kanker voordat ze zich inschrijven voor dit onderzoek. Patiënten met zeldzame maligniteiten waarvoor geen geaccepteerd standaard chemotherapieregime bestaat, kunnen zonder voorafgaande behandelingen worden ingeschreven

• Patiënten mogen niet meer dan twee lijnen cytotoxische chemotherapie hebben gekregen

  • Patiënten kunnen eerder gemcitabine hebben gekregen
  • Adjuvante chemotherapie wordt geteld als één behandelingslijn als patiënten deze binnen 6 maanden na terugkeer van hun kanker kregen
  • Er is geen limiet voor lijnen van eerdere gerichte therapieën of immunotherapie
  • Patiënten die eerder een PARP-remmer hebben gekregen, moeten progressieve ziekte of ondraaglijke toxiciteit op de PARP-remmer hebben gehad voordat ze zich inschreven voor het onderzoek
• DOSIS UITBREIDING COHORT:
• Deelnemers moeten een histologisch bevestigd geavanceerd pancreasadenocarcinoom of eierstokkanker hebben (hooggradige sereuze eierstokkanker, primaire peritoneale of eileiderkanker) die niet te genezen is met standaardbenaderingen. Patiënten met zowel uitgezaaide alvleesklierkanker als inoperabele alvleesklierkanker komen in aanmerking

• Eierstokkanker:

  • Patiënten met eierstokkanker moeten een platina-resistente ziekte hebben, gedefinieerd als progressie binnen 6 maanden na de laatste platinabehandeling
  • Patiënten met ovariumcarcinoom kunnen niet meer dan één eerder regime hebben gekregen in de setting van platinaresistentie

• Alvleesklierkanker:

  • Patiënten met alvleesklierkanker kunnen niet meer dan één lijn cytotoxische chemotherapie hebben gekregen in de gemetastaseerde setting

    • Adjuvante chemotherapie wordt niet meegeteld als één behandelingslijn als patiënten deze meer dan 6 maanden voordat hun kanker terugkeerde kregen
• Patiënten moeten een biopsiebare ziekte hebben en ten minste één afzonderlijke meetbare laesie
• DOSIS ESCALATIE EN UITBREIDING COHORTEN:
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Hemoglobine >= 10 g/dL (er is geen transfusie van rode bloedcellen toegestaan ​​binnen 3 weken voor aanvang van de proef)
• Aantal neutrofielen >= 1.500 K/mcL (deelnemers mogen geen koloniestimulerende factoren hebben gekregen [bijv. granulocytkoloniestimulerende factor, granulocytmacrofaagkoloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine] binnen 3 weken voor aanvang van de protocoltherapie)
• Bloedplaatjes >= 100.000 /mcL
• Albumine >= 2,8 mg/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) / alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN
• Creatinineklaring =< 1,5 x institutionele ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen of primaire hersentumoren komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont gedurende >= 4 weken na de laatste behandelingsdatum, en als ze geen corticosteroïden meer gebruiken gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het begin van het protocol
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek met toestemming van de hoofdonderzoeker van het onderzoek
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige klinisch significante symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of hoger zijn
• De effecten van BAY 1895344 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat middelen die de reactie op DNA-schade remmen, evenals andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 6 maanden na voltooiing van de BAY 1895344-administratie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de BAY 1895344-toediening
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten kunnen binnen 3 weken na deelname aan de studie geen chemotherapie, gerichte therapie of immunotherapie krijgen
• Patiënten die radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia en lymfopenie
• Deelnemers mogen vóór de start van de protocoltherapie geen experimentele therapie hebben gekregen = < 4 weken of binnen een tijdsinterval van minder dan ten minste vijf halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke langer is
• Deelnemers met bekende onbehandelde hersenmetastasen zijn uitgesloten van deze klinische studie
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als BAY 1895344 of gemcitabine
• Patiënten die medicatie krijgen die substraten zijn van CYP3A4 met een smal therapeutisch venster, of sterke remmers/inductoren van CYP3A4, komen niet in aanmerking als ze niet kunnen worden overgezet op alternatieve medicatie. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornissen, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom of psychiatrische ziekte/sociale situaties die naleving van de studievereisten zou beperken, zijn uitgesloten
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat BAY 1895344 als een DNA-schaderesponsremmer en gemcitabine mogelijk teratogene of abortieve effecten kunnen hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met BAY 1895344, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met BAY 1895344 en gedurende 4 maanden na het einde van de behandeling. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten die met succes een behandeling hebben ondergaan voor een andere, niet-gerelateerde, klinisch relevante kanker, >= 3 jaar na de laatste behandeling, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• Patiënten mogen niet meer dan 25% van hun hematopoëtisch actieve beenmerg hebben bestraald. Van bekkenbestraling wordt aangenomen dat 25% van het hematopoëtisch actieve beenmerg wordt aangetast, en slechts één voorafgaande kuur van bekkenbestraling is toegestaan ​​(Hayman et al., 2011).
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een ATR-remmer zijn uitgesloten
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan = < 4 weken voordat de protocoltherapie wordt gestart, moeten voldoende hersteld zijn van bijwerkingen veroorzaakt door de procedure, zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker
• Proefpersonen met een gastro-intestinale stoornis of malabsorptie die mogelijk de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden, worden uitgesloten
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een klinisch relevante tweede primaire maligniteit in de afgelopen 2 jaar zijn uitgesloten. Uitzonderingen zijn gereseceerde basaal- en plaveiselcelcarcinomen van de huid en volledig gereseceerde carcinomen in situ van elk type
• Patiënten die geen tabletten kunnen slikken
• Voor het Dose Expansion Cohort zijn patiënten uitgesloten die niet veilig tumorbiopten kunnen ondergaan