Afprøvning af tilføjelsen af ​​et lægemiddel mod kræft, BAY 1895344 ATR-hæmmer, til kemoterapibehandlingen (Gemcitabine) for avanceret bugspytkirtel- og ovariecancer og avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• DOSESEKALATION KOHORT:
• Patienter skal have histologisk bekræftet solid tumor malignitet, som ikke kan helbredes med standardmetoder. Gemcitabin skal betragtes som en standardbehandling for deltagerens malignitet
• Patienter skal have en målbar sygdom i mindst én læsion for både dosiseskalerings- og ekspansionskohorter, som defineret af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1
• Patienter skal have modtaget én behandlingslinje for deres uhelbredelige kræft, før de tilmeldes dette forsøg. Patienter med sjældne maligniteter, for hvilke der ikke er et accepteret standard kemoterapiregime, kan tilmeldes uden forudgående behandlinger

• Patienter må ikke have modtaget mere end to linjer med cytotoksisk kemoterapi

  • Patienter kan tidligere have fået gemcitabin
  • Adjuverende kemoterapi tælles som én behandlingslinje, hvis patienterne fik den inden for 6 måneder efter, at deres kræft genopstod
  • Der er ingen grænse for rækker af tidligere målrettede terapier eller immunterapi
  • Patienter, der tidligere har fået en PARP-hæmmer, skal have haft progressiv sygdom eller utålelig toksicitet på PARP-hæmmeren, før de blev tilmeldt undersøgelsen
• KOHORT AF DOSEKPANSION:
• Deltagerne skal have et histologisk bekræftet fremskredent adenokarcinom i bugspytkirtlen eller ovariecancer (højgradig serøs ovarie-, primær peritoneal- eller æggelederkræft), som ikke kan helbredes med standardmetoder. Patienter med både metastatisk kræft i bugspytkirtlen og ikke-operabel kræft i bugspytkirtlen er kvalificerede

• Livmoderhalskræft:

  • Patienter med ovariecancer skal have platin-resistent sygdom, defineret som progression inden for 6 måneder efter den sidste platin-kur
  • Patienter med ovariecancer kan ikke have modtaget mere end én tidligere behandling i platin-resistensindstillingen

• Kræft i bugspytkirtlen:

  • Patienter med kræft i bugspytkirtlen kan ikke have modtaget mere end én linje af cytotoksisk kemoterapi i metastaserende omgivelser

    • Adjuverende kemoterapi tælles ikke som én behandlingslinje, hvis patienterne fik den mere end 6 måneder før, at deres kræft genopstod
• Patienter skal have en biopsierbar sygdom og mindst én separat målbar læsion
• DOSESEKALATION OG EKSPANSION KOHORTER:
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Hæmoglobin >= 10 g/dL (ingen transfusion af røde blodlegemer er tilladt inden for 3 uger før start af forsøget)
• Neutrofiltal >= 1.500 K/mcL (deltagere må ikke have modtaget kolonistimulerende faktorer [f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin] inden for 3 uger før påbegyndelse af protokolbehandling)
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Albumin >= 2,8 mg/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN
• Kreatininclearance =< 1,5 x institutionel ULN ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med behandlede hjernemetastaser eller primære hjernetumorer er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret behandling ikke viser tegn på progression i >= 4 uger efter sidste behandlingsdato er tilladt, og hvis de er ikke længere tager kortikosteroider i mindst 4 uger før påbegyndelse af protokollen
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er berettiget til dette forsøg med tilladelse fra forsøgets principielle investigator
• Patienter med kendt anamnese eller aktuelle klinisk signifikante symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Associations funktionelle klassifikation. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre
• Virkningerne af BAY 1895344 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi DNA-skade-respons-hæmmere såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i 6 måneder efter afslutning af BAY 1895344-administrationen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutningen af ​​BAY 1895344-administrationen
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter kan ikke modtage kemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi inden for 3 uger efter studiestart
• Patienter, der har fået strålebehandling inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci og lymfopeni
• Deltagerne må ikke have modtaget forsøgsbehandling administreret =< 4 uger eller inden for et tidsinterval mindre end mindst fem halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af protokolbehandling
• Deltagere med kendte ubehandlede hjernemetastaser er udelukket fra dette kliniske forsøg
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som BAY 1895344 eller gemcitabin
• Patienter, der får medicin, der er substrater for CYP3A4 med et snævert terapeutisk vindue, eller stærke hæmmere/inducere af CYP3A4, er ikke egnede, hvis de ikke kan overføres til alternativ medicin. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller psykiatrisk sygdom, der/ ville begrænse overholdelse af studiekrav er udelukket
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi BAY 1895344 som en DNA-skade-responshæmmer, og gemcitabin kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med BAY 1895344, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med BAY 1895344 og i 4 måneder efter endt behandling. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Patienter, der med succes har gennemgået behandling for en anden, ikke-relateret klinisk relevant cancer, >= 3 år efter afsluttende behandling, er berettiget til at deltage i denne undersøgelse
• Patienter kan ikke have modtaget stråling til mere end 25 % af deres hæmatopoietisk aktive knoglemarv. Bækkenbestråling anses for at påvirke 25 % af den hæmatopoietisk aktive knoglemarv, og kun én forudgående behandling med bækkenbestråling er tilladt (Hayman et al., 2011)
• Patienter, der tidligere er behandlet med en ATR-hæmmer, er udelukket
• Deltagere, der har gennemgået en større operation =< 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling, skal være tilstrækkeligt restitueret efter uønskede hændelser forårsaget af proceduren, som vurderet af den behandlende investigator
• Forsøgspersoner med en mave-tarmsygdom eller malabsorption, der potentielt kan påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet, er udelukket
• Deltagere med en anamnese med en klinisk relevant anden primær malignitet inden for de seneste 2 år er udelukket. Undtagelser omfatter fjernelse af basal- og pladecellecarcinomer i huden og fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletter
• For dosisudvidelseskohorten er patienter, der ikke sikkert kan gennemgå tumorbiopsier, udelukket