Testen des Zusatzes eines Anti-Krebs-Medikaments, BAY 1895344 ATR-Inhibitor, zur Chemotherapie-Behandlung (Gemcitabin) bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs und fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• DOSISESKALATIONSKOHORTE:
• Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten malignen soliden Tumor haben, der mit Standardverfahren nicht heilbar ist. Gemcitabin muss als Standardtherapie für die bösartige Erkrankung des Teilnehmers betrachtet werden
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung in mindestens einer Läsion haben, sowohl für die Dosiseskalations- als auch für die Expansionskohorte, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 definiert
• Die Patienten müssen eine Behandlungslinie für ihren unheilbaren Krebs erhalten haben, bevor sie sich für diese Studie anmelden können. Patienten mit seltenen malignen Erkrankungen, für die es kein akzeptiertes Standard-Chemotherapieschema gibt, können sich ohne vorherige Behandlung anmelden

• Die Patienten dürfen nicht mehr als zwei Linien einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben

  • Patienten können zuvor Gemcitabin erhalten haben
  • Eine adjuvante Chemotherapie wird als eine Behandlungslinie gezählt, wenn die Patienten sie innerhalb von 6 Monaten nach dem Wiederauftreten ihrer Krebserkrankung erhalten haben
  • Es gibt keine Begrenzung für Linien vorheriger zielgerichteter Therapien oder Immuntherapien
  • Patienten, die zuvor einen PARP-Hemmer erhalten haben, müssen vor der Aufnahme in die Studie unter dem PARP-Hemmer eine fortschreitende Erkrankung oder eine nicht tolerierbare Toxizität gehabt haben
• DOSIS ERWEITERUNG KOHORTE:
• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes fortgeschrittenes Pankreas-Adenokarzinom oder Eierstockkrebs (hochgradiger seröser Eierstockkrebs, primärer Peritoneal- oder Eileiterkrebs) haben, der mit Standardansätzen nicht heilbar ist. Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs und inoperablem Bauchspeicheldrüsenkrebs sind geeignet

• Ovarialkarzinom:

  • Patientinnen mit Eierstockkrebs müssen eine platinresistente Erkrankung haben, definiert als Progression innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platinbehandlung
  • Patientinnen mit Eierstockkrebs dürfen nicht mehr als eine vorherige Therapie im Rahmen der Platinresistenz erhalten haben

• Bauchspeicheldrüsenkrebs:

  • Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs dürfen im metastasierten Setting nicht mehr als eine Linie einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben

    • Eine adjuvante Chemotherapie wird nicht als eine Behandlungslinie gezählt, wenn Patienten sie mehr als 6 Monate vor dem Wiederauftreten ihrer Krebserkrankung erhalten haben
• Die Patienten müssen eine biopsierbare Erkrankung und mindestens eine separate messbare Läsion haben
• DOSISSTEIGERUNG UND ERWEITERUNGSKOHORTEN:
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Hämoglobin >= 10 g/dL (innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studie ist keine Transfusion roter Blutkörperchen erlaubt)
• Neutrophilenzahl >= 1.500 K/μl (Teilnehmer dürfen keine koloniestimulierenden Faktoren [z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoietin] innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie erhalten haben)
• Blutplättchen >= 100.000 /μl
• Albumin >= 2,8 mg/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Kreatinin-Clearance = < 1,5 x institutioneller ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen oder primären Hirntumoren sind förderfähig, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression für >= 4 Wochen nach dem letzten Behandlungsdatum zeigt, und wenn dies der Fall ist mindestens 4 Wochen vor Beginn des Protokolls keine Kortikosteroide mehr einnehmen
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind mit Genehmigung des Hauptprüfarztes der Studie für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen klinisch signifikanten Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Die Auswirkungen von BAY 1895344 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil DNA-Damage-Response-Inhibitoren sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von BAY 1895344. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von BAY 1895344 eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten dürfen innerhalb von 3 Wochen nach Studieneintritt keine Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie erhalten
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie eine Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie und Lymphopenie
• Die Teilnehmer dürfen keine Prüftherapie erhalten haben, die verabreicht wurde =< 4 Wochen oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Protokolltherapie
• Teilnehmer mit bekannten unbehandelten Hirnmetastasen sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie BAY 1895344 oder Gemcitabin zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente erhalten, die Substrate von CYP3A4 mit einem engen therapeutischen Fenster oder starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht geeignet, wenn sie nicht auf alternative Medikamente umgestellt werden können. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden, sind ausgeschlossen
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da BAY 1895344 als DNA-Damage-Response-Inhibitor und Gemcitabin möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit BAY 1895344 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit BAY 1895344 behandelt wird, und für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten, die sich erfolgreich einer Behandlung einer anderen, nicht damit zusammenhängenden, klinisch relevanten Krebserkrankung unterzogen haben, >= 3 Jahre nach der letzten Behandlung, sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt
• Patienten dürfen nicht mehr als 25 % ihres hämatopoetisch aktiven Knochenmarks bestrahlt haben. Es wird davon ausgegangen, dass die Beckenbestrahlung 25 % des hämatopoetisch aktiven Knochenmarks betrifft, und es ist nur eine vorherige Beckenbestrahlung zulässig (Hayman et al., 2011).
• Patienten, die zuvor mit einem ATR-Inhibitor behandelt wurden, sind ausgeschlossen
• Teilnehmer, die sich einer größeren Operation unterzogen haben = < 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie, müssen sich nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes ausreichend von den durch das Verfahren verursachten Nebenwirkungen erholt haben
• Probanden mit einer gastrointestinalen Störung oder Malabsorption, die möglicherweise die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten, sind ausgeschlossen
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer klinisch relevanten zweiten primären Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre sind ausgeschlossen. Ausnahmen sind resezierte Basal- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie vollständig resezierte Carcinome in situ jeglicher Art
• Patienten, die keine Tabletten schlucken können
• Für die Dosiserweiterungskohorte sind Patienten ausgeschlossen, die sich einer Tumorbiopsie nicht sicher unterziehen können