Badanie dodatku leku przeciwnowotworowego, inhibitora ATR BAY 1895344, do chemioterapii (gemcytabiny) zaawansowanego raka trzustki i jajnika oraz zaawansowanych guzów litych

Kryteria przyjęcia:

• KOHORA ZWIĘKSZANIA DAWKI:
• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzoną złośliwość guza litego, którego nie można wyleczyć standardowymi metodami. Gemcytabinę należy uznać za standardową terapię nowotworu złośliwego uczestnika
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, w co najmniej jednej zmianie, zarówno w kohortach zwiększania dawki, jak i ekspansji, zgodnie z definicją w Kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1
• Pacjenci muszą otrzymać jedną linię leczenia ich nieuleczalnego raka przed włączeniem do tego badania. Pacjenci z rzadkimi nowotworami złośliwymi, dla których nie ma akceptowanego standardowego schematu chemioterapii, mogą zostać włączeni bez wcześniejszego leczenia

• Pacjenci nie mogą otrzymać więcej niż dwóch linii chemioterapii cytotoksycznej

  • Pacjenci mogli otrzymać wcześniej gemcytabinę
  • Chemioterapia uzupełniająca jest liczona jako jedna linia leczenia, jeśli pacjent otrzymał ją w ciągu 6 miesięcy od nawrotu choroby nowotworowej
  • Nie ma limitu dla linii wcześniejszych terapii celowanych lub immunoterapii
  • Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inhibitor PARP, musieli mieć postępującą chorobę lub niedopuszczalną toksyczność inhibitora PARP przed włączeniem do badania
• KOHORA ROZSZERZENIA DAWKI:
• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie zaawansowanego gruczolakoraka trzustki lub raka jajnika (surowiczy rak jajnika o wysokim stopniu złośliwości, pierwotny rak otrzewnej lub jajowodu), którego nie można wyleczyć standardowymi metodami. Kwalifikują się pacjenci zarówno z przerzutowym rakiem trzustki, jak i nieoperacyjnym rakiem trzustki

• Rak jajnika:

  • Pacjenci z rakiem jajnika muszą mieć chorobę oporną na platynę, zdefiniowaną jako progresja w ciągu 6 miesięcy po ostatnim schemacie platyny
  • Pacjenci z rakiem jajnika nie mogli otrzymać wcześniej więcej niż jednego schematu w warunkach oporności na platynę

• Rak trzustki:

  • Pacjenci z rakiem trzustki nie mogli otrzymać więcej niż jednej linii chemioterapii cytotoksycznej w przypadku przerzutów

    • Chemioterapia adjuwantowa nie jest liczona jako jedna linia leczenia, jeśli pacjent otrzymał ją wcześniej niż 6 miesięcy przed nawrotem nowotworu
• Pacjenci muszą mieć chorobę dającą się poddać biopsji i co najmniej jedną oddzielną mierzalną zmianę
• KORORY ZWIĘKSZANIA DAWKI I EKSPANSJI:
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Hemoglobina >= 10 g/dl (niedozwolona jest transfuzja krwinek czerwonych w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem badania)
• Liczba neutrofili >= 1500 K/ml (uczestnicy nie mogli otrzymywać czynników stymulujących tworzenie kolonii [np. czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowanej erytropoetyny] w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem)
• Płytki >= 100 000 /ml
• Albumina >= 2,8 mg/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x ULN w placówce
• Klirens kreatyniny =< 1,5 x GGN w placówce LUB wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu lub pierwotnymi guzami mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po leczeniu ukierunkowanym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują oznak progresji przez >= 4 tygodnie po ostatniej dacie leczenia i jeśli są nie przyjmować już kortykosteroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem protokołu
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu, kwalifikują się do tego badania za zgodą głównego badacza badania
• U pacjentów ze stwierdzoną lub aktualnie występującymi klinicznie istotnymi objawami choroby serca lub w przeszłości leczonych środkami kardiotoksycznymi należy wykonać kliniczną ocenę ryzyka czynności serca, stosując klasyfikację czynnościową New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej
• Wpływ BAY 1895344 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu i ponieważ wiadomo, że środki hamujące odpowiedź na uszkodzenie DNA, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania BAY 1895344. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 6 miesięcy po zakończeniu podawania BAY 1895344
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogą otrzymać chemioterapii, terapii celowanej ani immunoterapii w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia badania
• Pacjenci, którzy przeszli radioterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia), z wyjątkiem łysienia i limfopenii
• Uczestnicy nie mogli otrzymać eksperymentalnej terapii podawanej =< 4 tygodnie lub w przedziale czasowym krótszym niż co najmniej pięć okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem
• Uczestnicy ze stwierdzonymi nieleczonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni z tego badania klinicznego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do BAY 1895344 lub gemcytabiny
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki będące substratami CYP3A4 o wąskim przedziale terapeutycznym lub silne inhibitory/induktory CYP3A4 nie kwalifikują się, jeśli nie można ich zmienić na leki alternatywne. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową, klinicznie istotną arytmią serca, niekontrolowanymi poważnymi napadami padaczkowymi, niestabilnym uciskiem rdzenia kręgowego, zespołem żyły głównej górnej lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badań, są wykluczone
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ BAY 1895344 jako inhibitor odpowiedzi na uszkodzenie DNA i gemcytabina mogą mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki preparatem BAY 1895344, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona preparatem BAY 1895344 i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Do udziału w tym badaniu kwalifikują się pacjenci, którzy pomyślnie przeszli leczenie innego, niepowiązanego klinicznie istotnego nowotworu >= 3 lata po ostatnim leczeniu.
• Pacjenci nie mogli otrzymać naświetlania więcej niż 25% hematopoetycznie aktywnego szpiku kostnego. Uważa się, że promieniowanie miednicy wpływa na 25% hematopoetycznie aktywnego szpiku kostnego i dozwolony jest tylko jeden cykl napromieniania miednicy (Hayman i in., 2011).
• Pacjenci wcześniej leczeni inhibitorem ATR są wykluczeni
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację =< 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem, muszą wystarczająco wyleczyć się ze zdarzeń niepożądanych spowodowanych procedurą, zgodnie z oceną prowadzącego badacza
• Pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi lub złym wchłanianiem, które mogą potencjalnie wpływać na wchłanianie badanego leku, są wykluczeni
• Wykluczeni są uczestnicy z klinicznie istotnym drugim pierwotnym nowotworem złośliwym w ciągu ostatnich 2 lat. Wyjątki obejmują wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu
• Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek
• Z kohorty zwiększania dawki wyklucza się pacjentów, u których nie można bezpiecznie wykonać biopsji guza