Prueba de la adición de un fármaco contra el cáncer, el inhibidor ATR BAY 1895344, al tratamiento de quimioterapia (gemcitabina) para el cáncer avanzado de páncreas y de ovario, y tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• COHORTE DE ESCALAMIENTO DE DOSIS:
• Los pacientes deben tener un tumor maligno sólido confirmado histológicamente que no sea curable con enfoques estándar. La gemcitabina debe considerarse una terapia estándar para la neoplasia maligna del participante.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, en al menos una lesión, tanto para las cohortes de aumento de dosis como de expansión, según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1
• Los pacientes deben haber recibido una línea de tratamiento para su cáncer incurable antes de inscribirse en este ensayo. Los pacientes con neoplasias malignas raras para las que no existe un régimen de quimioterapia estándar aceptado pueden inscribirse sin ningún tratamiento previo.

• Los pacientes no deben haber recibido más de dos líneas de quimioterapia citotóxica.

  • Los pacientes pueden haber recibido gemcitabina antes
  • La quimioterapia adyuvante se cuenta como una línea de tratamiento si los pacientes la recibieron dentro de los 6 meses posteriores a la recurrencia del cáncer.
  • No hay límite para líneas de terapias dirigidas o inmunoterapia previas
  • Los pacientes que recibieron un inhibidor de PARP anterior deben haber tenido una enfermedad progresiva o una toxicidad intolerable con el inhibidor de PARP antes de inscribirse en el estudio.
• COHORTE DE EXPANSIÓN DE DOSIS:
• Los participantes deben tener un adenocarcinoma pancreático avanzado confirmado histológicamente o cáncer de ovario (cáncer de ovario seroso de alto grado, peritoneal primario o de las trompas de Falopio) que no sea curable con enfoques estándar. Los pacientes con cáncer de páncreas metastásico y cáncer de páncreas irresecable son elegibles

• Cáncer de ovarios:

  • Las pacientes con cáncer de ovario deben tener enfermedad resistente al platino, definida como progresión dentro de los 6 meses posteriores al último régimen de platino
  • Las pacientes con cáncer de ovario no pueden haber recibido más de un régimen previo en el entorno de resistencia al platino

• Cancer de pancreas:

  • Los pacientes con cáncer de páncreas no pueden haber recibido más de una línea de quimioterapia citotóxica en el entorno metastásico

    • La quimioterapia adyuvante no se cuenta como una línea de tratamiento, si los pacientes la recibieron más de 6 meses antes de la recurrencia del cáncer.
• Los pacientes deben tener una enfermedad biopsiable y al menos una lesión medible separada
• COHORTES DE ESCALAMIENTO Y EXPANSIÓN DE DOSIS:
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Hemoglobina >= 10 g/dL (no se permite transfusión de glóbulos rojos dentro de las 3 semanas antes de comenzar el ensayo)
• Recuento de neutrófilos >= 1500 K/mcL (los participantes no deben haber recibido factores estimulantes de colonias [p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante] dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo)
• Plaquetas >= 100.000 /mcL
• Albúmina >= 2,8 mg/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Depuración de creatinina =< 1,5 x ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas o tumores cerebrales primarios son elegibles si se permiten imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) que no muestran evidencia de progresión durante >= 4 semanas después de la última fecha de tratamiento, y si están ya no toma corticosteroides durante al menos 4 semanas antes de comenzar el protocolo
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo con el permiso del investigador principal del ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas clínicamente significativos actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Se desconocen los efectos de BAY 1895344 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inhibidores de la respuesta al daño del ADN, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la administración de BAY 1895344. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de BAY 1895344
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no pueden recibir quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia dentro de las 3 semanas posteriores al ingreso al estudio.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia y linfopenia
• Los participantes no deben haber recibido terapia en investigación administrada = < 4 semanas o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos cinco vidas medias del agente en investigación, lo que sea más largo, antes del inicio de la terapia del protocolo
• Los participantes con metástasis cerebrales no tratadas conocidas están excluidos de este ensayo clínico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a BAY 1895344 o gemcitabina
• Los pacientes que reciben cualquier medicamento que sea sustrato de CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha o inhibidores/inductores fuertes de CYP3A4 no son elegibles, si no pueden transferirse a un medicamento alternativo. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa, trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de vena cava superior o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio están excluidos
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque BAY 1895344 es un inhibidor de la respuesta al daño del ADN y la gemcitabina puede tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con BAY 1895344, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con BAY 1895344 y durante 4 meses después de finalizar el tratamiento. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes que se han sometido con éxito a un tratamiento para otro cáncer clínicamente relevante no relacionado, >= 3 años después del tratamiento final, son elegibles para participar en este estudio.
• Los pacientes no pueden haber recibido radiación a más del 25% de su médula ósea hematopoyéticamente activa. Se considera que la radiación pélvica afecta al 25% de la médula ósea hematopoyéticamente activa y solo se permite un curso previo de radiación pélvica (Hayman et al., 2011)
• Se excluyen los pacientes tratados previamente con un inhibidor de ATR
• Los participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor = < 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo deben haberse recuperado lo suficiente de los eventos adversos causados ​​por el procedimiento, según lo juzgue el investigador tratante.
• Se excluyen los sujetos con un trastorno gastrointestinal o malabsorción que podría afectar potencialmente la absorción del fármaco del estudio.
• Se excluyen los participantes con antecedentes de una segunda neoplasia maligna primaria clínicamente relevante en los últimos 2 años. Las excepciones incluyen carcinomas basocelulares y de células escamosas de la piel resecados y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
• Pacientes que no pueden tragar tabletas
• Para la cohorte de expansión de dosis, se excluyen los pacientes que no pueden someterse a biopsias tumorales de manera segura.