Testando a adição de um medicamento anticâncer, inibidor de ATR BAY 1895344, ao tratamento quimioterápico (gemcitabina) para câncer avançado de pâncreas e ovário e tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• COORTE DE ESCALADA DE DOSE:
• Os pacientes devem ter malignidade de tumor sólido confirmada histologicamente que não é curável com abordagens padrão. A gencitabina deve ser considerada uma terapia padrão para a malignidade do participante
• Os pacientes devem ter uma doença mensurável, em pelo menos uma lesão, para ambas as coortes de escalonamento de dose e expansão, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1
• Os pacientes devem ter recebido uma linha de tratamento para o câncer incurável antes de se inscreverem neste estudo. Pacientes com malignidades raras para as quais não há regime de quimioterapia padrão aceito podem se inscrever sem nenhum tratamento prévio

• Os pacientes não devem ter recebido mais de duas linhas de quimioterapia citotóxica

  • Os pacientes podem ter recebido gencitabina anteriormente
  • A quimioterapia adjuvante é contada como uma linha de tratamento se os pacientes a receberam dentro de 6 meses após a recorrência do câncer
  • Não há limite para linhas de terapias direcionadas anteriores ou imunoterapia
  • Os pacientes que receberam um inibidor de PARP anterior devem ter tido doença progressiva ou toxicidade intolerável no inibidor de PARP antes de se inscreverem no estudo
• COORTE DE EXPANSÃO DE DOSE:
• Os participantes devem ter um adenocarcinoma pancreático avançado confirmado histologicamente ou câncer de ovário (câncer de ovário seroso de alto grau, peritoneal primário ou câncer de trompa de falópio) que não seja curável com abordagens padrão. Pacientes com câncer pancreático metastático e câncer pancreático irressecável são elegíveis

• Cancro do ovário:

  • Pacientes com câncer de ovário devem ter doença resistente à platina, definida como progressão dentro de 6 meses após o último regime de platina
  • Pacientes com câncer de ovário não podem ter recebido mais de um esquema anterior no cenário de resistência à platina

• Câncer de pâncreas:

  • Pacientes com câncer de pâncreas não podem ter recebido mais de uma linha de quimioterapia citotóxica no cenário metastático

    • A quimioterapia adjuvante não é contada como uma linha de tratamento, se os pacientes a receberam mais de 6 meses antes da recorrência do câncer
• Os pacientes devem ter uma doença passível de biópsia e pelo menos uma lesão mensurável separada
• COORTES DE ESCALADA DE DOSE E EXPANSÃO:
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Hemoglobina >= 10 g/dL (nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos é permitida dentro de 3 semanas antes do início do estudo)
• Contagem de neutrófilos >= 1.500 K/mcL (os participantes não devem ter recebido fatores estimulantes de colônias [por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoietina recombinante] dentro de 3 semanas antes do início da terapia de protocolo)
• Plaquetas >= 100.000 /mcL
• Albumina >= 2,8 mg/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica pirúvica sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Depuração de creatinina =< 1,5 x LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas ou tumores cerebrais primários são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão por >= 4 semanas após a última data de tratamento, e se forem deixar de tomar corticosteróides por pelo menos 4 semanas antes de iniciar o protocolo
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo com permissão do investigador principal do estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais clinicamente significativos de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• Os efeitos do BAY 1895344 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque os agentes inibidores da resposta ao dano do DNA, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por 6 meses após a conclusão da administração do BAY 1895344. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração do BAY 1895344
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Os pacientes não podem receber quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia dentro de 3 semanas após a entrada no estudo
• Pacientes que fizeram radioterapia dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia e linfopenia
• Os participantes não devem ter recebido terapia experimental administrada = < 4 semanas ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos cinco meias-vidas do agente experimental, o que for mais longo, antes do início da terapia de protocolo
• Os participantes com metástases cerebrais não tratadas conhecidas são excluídos deste ensaio clínico
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a BAY 1895344 ou gencitabina
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos que sejam substratos do CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita ou fortes inibidores/indutores do CYP3A4 não são elegíveis se não puderem ser transferidos para medicamentos alternativos. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com doença intercorrente descontrolada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca clinicamente significativa, distúrbio convulsivo grave descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo são excluídos
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o BAY 1895344 é um inibidor da resposta a danos no DNA e a gencitabina pode ter potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com BAY 1895344, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com BAY 1895344 e por 4 meses após o término do tratamento. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes que passaram por tratamento com sucesso para outro câncer clinicamente relevante não relacionado, >= 3 anos após o tratamento final, são elegíveis para participar deste estudo
• Os pacientes não podem ter recebido radiação em mais de 25% de sua medula óssea hematopoieticamente ativa. Considera-se que a radiação pélvica afeta 25% da medula óssea hematopoieticamente ativa, e apenas um curso anterior de radiação pélvica é permitido (Hayman et al., 2011)
• Pacientes previamente tratados com um inibidor de ATR são excluídos
• Os participantes que foram submetidos a cirurgia de grande porte =< 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo devem ter se recuperado suficientemente dos eventos adversos causados ​​pelo procedimento, conforme julgado pelo investigador responsável
• Indivíduos com distúrbios gastrointestinais ou má absorção que possam afetar a absorção do medicamento do estudo são excluídos
• Os participantes com história de uma segunda malignidade primária clinicamente relevante nos últimos 2 anos são excluídos. As exceções incluem carcinomas basocelulares e espinocelulares ressecados da pele e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo
• Pacientes incapazes de engolir comprimidos
• Para a coorte de expansão de dose, os pacientes que não podem ser submetidos a biópsias tumorais com segurança são excluídos