Тестирование добавления противоракового препарата, ингибитора ATR BAY 1895344, к химиотерапевтическому лечению (гемцитабин) при распространенном раке поджелудочной железы и яичников, а также при запущенных солидных опухолях

Критерии включения:

• ГРУППА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ:
• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную солидную злокачественную опухоль, неизлечимую стандартными подходами. Гемцитабин следует рассматривать как стандартную терапию злокачественного новообразования участника.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, по крайней мере, в одном поражении, как для групп с повышением дозы, так и для групп расширения, как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1.
• Пациенты должны пройти одну линию лечения своего неизлечимого рака, прежде чем участвовать в этом испытании. Пациенты с редкими злокачественными новообразованиями, для которых не существует общепринятого стандартного режима химиотерапии, могут зарегистрироваться без какого-либо предварительного лечения.

• Пациенты не должны получать более двух линий цитотоксической химиотерапии.

  • Пациенты могли ранее получать гемцитабин.
  • Адъювантная химиотерапия считается одной линией лечения, если пациенты получили ее в течение 6 месяцев после рецидива рака.
  • Нет ограничений для линий предшествующей таргетной терапии или иммунотерапии.
  • Пациенты, ранее получавшие ингибитор PARP, должны иметь прогрессирующее заболевание или непереносимую токсичность при приеме ингибитора PARP до включения в исследование.
• ГРУППА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ:
• У участников должна быть гистологически подтвержденная запущенная аденокарцинома поджелудочной железы или рак яичников (серозный рак яичников высокой степени, первичный рак брюшины или маточной трубы), который не поддается лечению стандартными подходами. Пациенты как с метастатическим раком поджелудочной железы, так и с нерезектабельным раком поджелудочной железы имеют право на участие.

• Рак яичников:

  • Пациенты с раком яичников должны иметь резистентное к платине заболевание, определяемое как прогрессирование в течение 6 месяцев после последней схемы лечения платиной.
  • Пациенты с раком яичников не могут получать более одного предшествующего режима лечения при резистентности к препаратам платины.

• Панкреатический рак:

  • Пациенты с раком поджелудочной железы не могут получить более одной линии цитотоксической химиотерапии в условиях метастазирования.

    • Адъювантная химиотерапия не считается одной линией лечения, если пациенты получали ее более чем за 6 месяцев до рецидива рака.
• Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся биопсии, и по крайней мере одно отдельное измеримое поражение.
• ПОВЫШЕНИЕ ДОЗЫ И РАСШИРЕНИЕ КОГОРТЫ:
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Гемоглобин >= 10 г/дл (переливание эритроцитарной массы запрещено в течение 3 недель до начала исследования)
• Количество нейтрофилов >= 1500 K/мкл (участники не должны получать колониестимулирующие факторы [например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин] в течение 3 недель до начала протокольной терапии)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Альбумин >= 2,8 мг/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 3 x институциональная ВГН
• Клиренс креатинина = <1,5 x ВГН учреждения ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 50 мл/мин/1,73 м^2
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг или первичными опухолями головного мозга имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования в течение >= 4 недель после последней даты лечения, и если они больше не принимать кортикостероиды по крайней мере за 4 недели до начала протокола
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании с разрешения главного исследователя исследования.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими клинически значимыми симптомами сердечного заболевания или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Воздействие BAY 1895344 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что агенты, ингибиторы реакции на повреждение ДНК, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения введения BAY 1895344. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения введения BAY 1895344.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты не могут получать химиотерапию, таргетную терапию или иммунотерапию в течение 3 недель после включения в исследование.
• Пациенты, прошедшие лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции и лимфопении.
• Участники не должны получать исследуемую терапию, назначаемую =< 4 недель или в течение временного интервала менее, чем по крайней мере за пять периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что больше, до начала протокольной терапии.
• Участники с известными нелечеными метастазами в головной мозг исключены из этого клинического исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу BAY 1895344 или гемцитабину.
• Пациенты, получающие любые препараты, являющиеся субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном, или сильные ингибиторы/индукторы CYP3A4, не подходят, если их нельзя перевести на альтернативные препараты. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, клинически значимую сердечную аритмию, неконтролируемое большое судорожное расстройство, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничит соблюдение требований исследования исключены
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку BAY 1895344 в качестве ингибитора реакции на повреждение ДНК и гемцитабин могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери BAY 1895344, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится BAY 1895344 и в течение 4 месяцев после окончания лечения. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты, которые успешно прошли лечение от другого, не связанного с ним клинически значимого рака, >= 3 лет после последнего лечения, имеют право участвовать в этом исследовании.
• Пациенты не могут быть подвергнуты облучению более чем на 25% их гемопоэтически активного костного мозга. Считается, что облучение таза влияет на 25% гемопоэтически активного костного мозга, и разрешен только один предшествующий курс облучения таза (Hayman et al., 2011).
• Исключаются пациенты, ранее получавшие ингибитор ATR.
• Участники, перенесшие серьезную операцию =< 4 недель до начала протокольной терапии, должны в достаточной степени оправиться от побочных эффектов, вызванных процедурой, по оценке лечащего исследователя.
• Субъекты с желудочно-кишечными расстройствами или нарушением всасывания, которые потенциально могут повлиять на всасывание исследуемого препарата, исключены.
• Исключаются участники с клинически значимым вторым первичным злокачественным новообразованием в анамнезе в течение последних 2 лет. Исключения составляют резецированные базальноклеточные и плоскоклеточные карциномы кожи и полностью резецированные карциномы in situ любого типа.
• Пациенты, не способные глотать таблетки
• Из когорты увеличения дозы исключаются пациенты, которые не могут безопасно пройти биопсию опухоли.