Pacritinib pro biochemický relaps po definitivní léčbě rakoviny prostaty (BLAST)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku ≥ 18 let.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty.
3. Předchozí radikální prostatektomie nebo definitivní ozařování.
4. Biochemicky recidivující karcinom prostaty s dobou zdvojnásobení PSA ≤ 9 měsíců v době vstupu do studie (vypočteno podle nomogramu prostaty Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC): https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time). Výpočet doby zdvojnásobení PSA by měl zahrnovat použití všech dostupných hodnot PSA získaných během posledních 12 měsíců před randomizací, s minimálně třemi hodnotami oddělenými od sebe alespoň dva týdny. Hodnoty PSA použité pro výpočet doby zdvojnásobení PSA musí být všechny ≥ 0,1 ng/ml a měly by být měřeny ve stejné laboratoři, kdykoli je to možné.
5. Předchozí adjuvantní nebo záchranné ozařování nebo nekandidát na ozařování na základě klinického posouzení charakteristik onemocnění a komorbidit pacienta. (N/A pro pacienty, kteří podstoupili definitivní radiační terapii).
6. Screening PSA > 0,5 ng/ml.
7. Žádné definitivní známky metastáz při screeningu počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonanci (MRI) břicha/pánve a radionuklidového celotělového kostního skenu podle úsudku zkoušejícího. Jsou povoleny břišní a/nebo pánevní lymfatické uzliny o průměru 1,5 cm nebo méně v krátké ose. Léze identifikované na jiných zobrazovacích metodách (např. Prostatický specifický membránový antigen (PSMA) nebo cholin pozitronová emisní tomografie (PET)), které nejsou zobrazeny na CT a/nebo MRI nebo radionuklidovém kostním skenu, jsou povoleny. Nejednoznačné léze na kostním skenu by měly být sledovány dalším zobrazením, jak je klinicky indikováno.
8. Screening sérového testosteronu > 150 ng/dl.
9. Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) stupeň výkonnosti 0 nebo 1 nebo Karnofského výkonnostní stav ≥ 70.
10. Žádná předchozí léčba inhibitory Janus kinázy 2 (JAK2).

11. Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s jedním z následujících:

    • Praktikujte účinnou bariérovou antikoncepci během celého období studie a 60 kalendářních dnů po poslední dávce studijní látky

12. Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat.
13. Srdeční ejekční frakce levé komory ≥ 50 % podle echokardiogramu nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA).
14. Ochotný poskytnout krev a tkáň pro výzkumnou analýzu. (podporováno, ale není nutné pro zařazení do hodnocení).

15. Přiměřená funkce orgánů definovaná následujícími laboratorními hodnotami při screeningu:

    • Sérová aspartáttransamináza (AST), sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a sérová alanintransamináza (ALT), sérová glutamát-pyruvtransamináza (SGPT) < 2,5 x horní hranice normy (ULN).
    • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN. U subjektů s Gilbertovým syndromem, pokud je celkový bilirubin > 1,5 × ULN, změřte přímý a nepřímý bilirubin a pokud je přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN, subjekt může být způsobilý).
    • Sérový draslík ≥ 3,5 mmol/l. Suplementace a opakovaný screening je povolen.
    • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) > 45 ml/min pomocí Cockroft-Gaultovy rovnice.
    • Krevní destičky ≥ 100 000/ml nezávisle na transfuzi a/nebo růstových faktorech během tří měsíců před randomizací.
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl nezávisle na transfuzi a/nebo růstových faktorech během tří měsíců před randomizací.
    • Absolutní počet neutrofilů ≥500/µL.
    • Sérový albumin ≥ 3,0 g/dl.
    • Adekvátní koagulace definovaná protrombinovým časem (PT) / mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) a parciálním tromboplastinovým časem (PTT) ≤ 1x,5 ULN.

Kritéria vyloučení:

1. Dříve léčen pacritinibem.
2. Předchozí systémová léčba androgenní deprivační terapií a/nebo antiandrogenem první generace (např. bicalutamid, nilutamid, flutamid) pro biochemicky recidivující karcinom prostaty. Předchozí androgenní deprivační terapie (ADT) a/nebo antiandrogen první generace v (neo)adjuvantním, definitivním a/nebo záchranném prostředí ve spojení s ozařováním nebo chirurgickým zákrokem je povolena za předpokladu, že poslední účinná dávka ADT a/nebo antiandrogen první generace -androgen je > 9 měsíců před datem randomizace a celková doba předchozí léčby je ≤ 36 měsíců.
3. Předchozí léčba inhibitorem 17a-hydroxy/17,20-lyázy (CYP17) (např. ketokonazol, abirateron acetát, galeteron) nebo antagonistou androgenního receptoru nové generace včetně apalutamidu nebo enzalutamidu.
4. Předchozí chemoterapie pro karcinom prostaty, kromě případů, kdy byla podávána v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě a poslední dávka <= 6 měsíců od randomizace.
5. Použití inhibitoru 5-alfa reduktázy během 42 dnů před randomizací.
6. Použití zkoumaných látek během 28 dnů před randomizací.
7. Užívání jiných zakázaných léků během sedmi dnů před cyklem 1, 1. den studie (viz Příloha 3 a 4 pro seznam zakázaných léků).
8. Systémová léčba silným inhibitorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) nebo silným induktorem cytochromů P450 (CYP450) během 14 dnů před léčbou 1. den.
9. Předchozí bilaterální orchiektomie.
10. Nekontrolovaná hypertenze.
11. Výchozí těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída B & C).
12. Interkurentní onemocnění, které není kontrolováno, jako je aktivní infekce, psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
13. Jakýkoli chronický zdravotní stav vyžadující vyšší dávku kortikosteroidu než ekvivalent 10 mg prednisonu/prednisolonu denně.
14. Významné nedávné krvácení v anamnéze, jak je definováno jako Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) stupeň ≥ 2 během tří měsíců před léčebným dnem 1, pokud nebylo vyvoláno podněcující událostí (např. operace, trauma nebo zranění )
15. Systémová léčba léky, které zvyšují riziko krvácení, včetně antikoagulancií (warfarin, přímá perorální antikoagulancia atd.), protidestičkových látek (kromě aspirinu v dávkách ≤ 100 mg/den), látek vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (anti-VEGF) a denní užívání nesteroidních protizánětlivých látek inhibujících COX-1 (NSAID) během 14 dnů před léčbou 1. den.
16. Systémová léčba léky, které mohou prodloužit dobu od začátku vlny Q do konce vlny T (QT interval) během 14 dnů před léčebným dnem 1. Kratší vymývací období může být povoleno se souhlasem hlavního incestigátora, za předpokladu, že vymývací období je alespoň pět poločasů léčiva před léčebným dnem 1.
17. Jakákoli anamnéza srdečních stavů CTCAE stupně ≥2 během šesti měsíců před léčbou 1. den. Pacienti s asymptomatickými kardiovaskulárními stavy 2. stupně bez dysrytmie mohou být zváženi pro zařazení se souhlasem PI, pokud jsou stabilní a je nepravděpodobné, že by ovlivnily bezpečnost pacienta.
18. QT korigovaný metodou Fridericia (QTcF) prodloužení > 450 ms nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu (např. srdeční selhání, hypokalémie [definovaná jako sérový draslík < 3,0 mEq/l, který je perzistentní a odolný vůči korekci]) nebo syndrom dlouhého QT intervalu v anamnéze.
19. Městnavé srdeční selhání třídy II, III nebo IV podle New York Heart Association (Příloha 7).
20. Jakýkoli aktivní gastrointestinální (GI) nebo metabolický stav, který by mohl interferovat s vstřebáváním perorálních léků.
21. Aktivní nebo nekontrolované zánětlivé nebo chronické funkční onemocnění střev, jako je Crohnova choroba, zánětlivé onemocnění střev, chronický průjem nebo chronická zácpa.
22. Jiná malignita během tří let před léčbou 1. den, jiná než kuratívne léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže nebo rohovky; kurativně léčený karcinom in situ děložního čípku; nebo in situ karcinomu prsu po kompletní chirurgické resekci.
23. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající aktivní infekce, psychiatrického onemocnění nebo sociální situace, která by podle úsudku ošetřujícího lékaře omezovala soulad s požadavky studie.
24. Známá séropozitivita na virus lidské imunodeficience.
25. Známá aktivní infekce virem hepatitidy A, B nebo C.