Pacritinib para la recaída bioquímica tras el tratamiento definitivo del cáncer de próstata (BLAST)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de ≥ 18 años.
2. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente.
3. Prostatectomía radical previa o radiación definitiva.
4. Cáncer de próstata bioquímicamente recurrente con tiempo de duplicación de PSA ≤ 9 meses en el momento del ingreso al estudio (calculado según el nomograma de próstata del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC): https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time). El cálculo del tiempo de duplicación del PSA debe incluir el uso de todos los valores de PSA disponibles obtenidos en los últimos 12 meses antes de la aleatorización, con un mínimo de tres valores separados por al menos dos semanas. Los valores de PSA utilizados para calcular el tiempo de duplicación de PSA deben ser todos ≥ 0,1 ng/mL y deben medirse en el mismo laboratorio siempre que sea posible.
5. Radiación previa adyuvante o de rescate o no candidato para la radiación según la evaluación clínica de las características de la enfermedad y las comorbilidades del paciente. (N/A para pacientes que se sometieron a radioterapia definitiva).
6. PSA de detección > 0,5 ng/mL.
7. No hay evidencia definitiva de metástasis en la tomografía computarizada (TC) de detección o la resonancia magnética nuclear (RMN) del abdomen/pelvis y la gammagrafía ósea de cuerpo entero con radionúclidos según el criterio del investigador. Se permiten ganglios linfáticos abdominales y/o pélvicos que midan 1,5 cm o menos en el diámetro del eje corto. Lesiones identificadas en otras modalidades de imagen (p. Se permite el antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) o la tomografía por emisión de positrones (PET) de colina que no se visualizan en la tomografía computarizada y/o la resonancia magnética o en la gammagrafía ósea con radionúclidos. Las lesiones dudosas en la gammagrafía ósea deben ser seguidas con imágenes adicionales según esté clínicamente indicado.
8. Cribado de testosterona sérica > 150 ng/dL.
9. Estado funcional de grado 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) o estado funcional de Karnofsky ≥ 70.
10. Sin tratamiento previo con inhibidores de Janus Kinase 2 (JAK2).

11. Los pacientes masculinos, incluso si han sido esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar uno de los siguientes:

    • Practique métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período del estudio y hasta 60 días calendario después de la última dosis del agente del estudio.

12. Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo.
13. Fracción de eyección cardíaca del ventrículo izquierdo de ≥50% por ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA).
14. Dispuesto a proporcionar sangre y tejido para análisis de investigación. (recomendado pero no necesario para la inclusión en el ensayo).

15. Función adecuada del órgano definida por los siguientes valores de laboratorio en la selección:

    • Aspartato transaminasa sérica (AST), transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y alanina transaminasa sérica (ALT), transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
    • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN. En sujetos con síndrome de Gilbert, si la bilirrubina total es >1,5 × LSN, mida la bilirrubina directa e indirecta y si la bilirrubina directa es ≤1,5 ​​× LSN, el sujeto puede ser elegible).
    • Potasio sérico ≥ 3,5 mmol/L. Se permite la suplementación y la reevaluación.
    • Tasa de filtración glomerular (TFG) estimada > 45 ml/min utilizando la ecuación de Cockroft-Gault.
    • Plaquetas ≥ 100 000/mL independientemente de la transfusión y/o factores de crecimiento dentro de los tres meses previos a la aleatorización.
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL independientemente de la transfusión y/o factores de crecimiento dentro de los tres meses anteriores a la aleatorización.
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥500/µL.
    • Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.
    • Adecuada coagulación definida por tiempo de protrombina (PT)/razón internacional normalizada (INR) y tiempo parcial de tromboplastina (PTT) ≤ 1x.5 LSN.

Criterio de exclusión:

1. Previamente tratado con pacritinib.
2. Tratamiento sistémico previo con terapia de privación de andrógenos y/o antiandrógenos de primera generación (p. bicalutamida, nilutamida, flutamida) para el cáncer de próstata bioquímicamente recurrente. Se permite la terapia previa de privación de andrógenos (ADT) y/o antiandrógenos de primera generación en el entorno (neo)adyuvante, definitivo y/o de rescate junto con radiación o cirugía, siempre que la última dosis efectiva de ADT y/o antiandrógenos de primera generación -el andrógeno es > 9 meses antes de la fecha de aleatorización y la duración total del tratamiento previo es ≤ 36 meses.
3. Tratamiento previo con un inhibidor de la 17α-hidroxi/17,20-liasa (CYP17) (p. ej., ketoconazol, acetato de abiraterona, galeterona) o un antagonista del receptor de andrógenos de última generación, incluidos apalutamida o enzalutamida.
4. Quimioterapia previa para el cáncer de próstata, excepto si se administra en el entorno neoadyuvante o adyuvante y la última dosis <= 6 meses desde la aleatorización.
5. Uso del inhibidor de la 5-alfa reductasa dentro de los 42 días previos a la aleatorización.
6. Uso de agentes en investigación dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
7. Uso de otros medicamentos prohibidos dentro de los siete días anteriores al Día 1 del Ciclo 1 del estudio (consulte los Apéndices 3 y 4 para ver la lista de medicamentos prohibidos).
8. Tratamiento sistémico con un inhibidor potente del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o un inductor potente del citocromo P450 (CYP450) en los 14 días anteriores al día 1 del tratamiento.
9. Orquiectomía bilateral previa.
10. Hipertensión no controlada.
11. Insuficiencia hepática grave inicial (clase B y C de Child-Pugh).
12. Una enfermedad intercurrente que no esté controlada, como infección activa, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
13. Cualquier condición médica crónica que requiera una dosis mayor de corticosteroides que el equivalente a 10 mg de prednisona/prednisolona por día.
14. Historial de sangrado reciente significativo, según se define en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) grado ≥2 dentro de los tres meses anteriores al día 1 del tratamiento, a menos que sea precipitado por un evento desencadenante (p. ej., cirugía, traumatismo o lesión). )
15. Tratamiento sistémico con medicamentos que aumentan el riesgo de sangrado, incluidos anticoagulantes (warfarina, anticoagulante oral directo, etc.), agentes antiplaquetarios (excepto para dosis de aspirina ≤ 100 mg/día), agentes del factor de crecimiento del endotelio vascular (anti-VEGF) y uso diario de agentes antiinflamatorios no esteroideos inhibidores de la COX-1 (AINE) dentro de los 14 días previos al tratamiento Día 1.
16. Tratamiento sistémico con medicamentos que pueden prolongar el tiempo desde el inicio de la onda Q hasta el final de la onda T (intervalo QT) dentro de los 14 días anteriores al día 1 del tratamiento. Se pueden permitir períodos de lavado más cortos con la aprobación del incestigador principal, siempre que el período de lavado sea de al menos cinco vidas medias del fármaco antes del día 1 de tratamiento.
17. Cualquier historial de afecciones cardíacas de grado ≥2 de CTCAE dentro de los seis meses anteriores al día 1 del tratamiento. Se puede considerar la inclusión de pacientes con afecciones cardiovasculares asintomáticas de grado 2 sin disritmia, con la aprobación del IP, si son estables y es poco probable que afecten la seguridad del paciente.
18. QT corregido por el método de Fridericia (QTcF) prolongación >450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia [definida como potasio sérico <3,0 mEq/L que es persistente y refractario a la corrección]) , o antecedentes de síndrome del intervalo QT prolongado.
19. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II, III o IV de la New York Heart Association (Apéndice 7).
20. Cualquier condición gastrointestinal (GI) o metabólica activa que pueda interferir con la absorción de la medicación oral.
21. Trastorno intestinal funcional crónico o inflamatorio activo o no controlado, como la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria intestinal, la diarrea crónica o el estreñimiento crónico.
22. Otras neoplasias malignas dentro de los tres años anteriores al día 1 del tratamiento, que no sean cáncer de piel o de córnea de células basales o de células escamosas tratado curativamente; carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente; o carcinoma de mama in situ después de una resección quirúrgica completa.
23. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa en curso, enfermedad psiquiátrica o situación social que, a juicio del médico tratante, limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
24. Seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana.
25. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis A, B o C.