Pacritinib för biokemiskt återfall efter definitiv behandling för prostatacancer (BLAST)

Inklusionskriterier:

1. Patienter ≥ 18 år.
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat prostataadenokarcinom.
3. Tidigare radikal prostatektomi eller definitiv strålning.
4. Biokemiskt återkommande prostatacancer med PSA-fördubblingstid ≤ 9 månader vid tidpunkten för studiestart (beräknat enligt Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prostatanomografi: https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time). Beräkning av PSA-fördubblingstid bör inkludera användning av alla tillgängliga PSA-värden som erhållits under de senaste 12 månaderna före randomisering, med minst tre värden åtskilda med minst två veckors mellanrum. PSA-värdena som används för att beräkna PSA-fördubblingstiden måste alla vara ≥ 0,1 ng/ml och bör mätas i samma laboratorium närhelst det är möjligt.
5. Tidigare adjuvans eller räddningsstrålning eller inte en kandidat för strålning baserat på klinisk bedömning av sjukdomsegenskaper och patientkomorbiditeter. (N/A för patienter som genomgått definitiv strålbehandling).
6. Screening PSA > 0,5 ng/ml.
7. Inga definitiva bevis på metastaser vid screening av datoriserad tomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) av buk/bäcken och radionuklid helkroppsbensskanning enligt utredarens bedömning. Buk- och/eller bäckenlymfkörtlar som mäter 1,5 cm eller mindre i kortaxeldiameter är tillåtna. Lesioner identifierade på andra bildbehandlingsmetoder (t.ex. prostataspecifikt membranantigen (PSMA) eller kolin positronemissionstomografi (PET)) som inte visualiseras på CT och/eller MRI eller radionuklidbensskanning är tillåtna. Tvetydiga lesioner på benskanning bör följas upp med ytterligare bildbehandling enligt klinisk indikation.
8. Screening av serumtestosteron > 150 ng/dL.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus grad 0 eller 1 eller Karnofsky prestationsstatus ≥ 70.
10. Ingen tidigare behandling med Janus Kinase 2 (JAK2) hämmare.

11. Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), måste godkänna något av följande:

    • Utöva effektiv barriärprevention under hela studieperioden och under 60 kalenderdagar efter den sista dosen av studiemedlet

12. Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det.
13. Vänsterkammars hjärtejektionsfraktion på ≥50 % genom ekokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
14. Villig att tillhandahålla blod och vävnad för forskningsanalys. (uppmuntras men inte nödvändigt för att inkluderas i försök).

15. Adekvat organfunktion enligt definitionen av följande laboratorievärden vid screening:

    • Serumaspartattransaminas (AST), serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) och serumalanintransaminas (ALT), serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) < 2,5 x övre normalgräns (ULN).
    • Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Hos patienter med Gilberts syndrom, om total bilirubin är >1,5 × ULN, mät direkt och indirekt bilirubin och om direkt bilirubin är ≤1,5 ​​× ULN, kan patienten vara berättigad).
    • Serumkalium ≥ 3,5 mmol/L. Komplettering och ny screening är tillåten.
    • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) > 45 ml/min med Cockroft-Gaults ekvation.
    • Trombocyter ≥ 100 000/ml oberoende av transfusion och/eller tillväxtfaktorer inom tre månader före randomisering.
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL oberoende av transfusion och/eller tillväxtfaktorer inom tre månader före randomisering.
    • Absolut antal neutrofiler ≥500/µL.
    • Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL.
    • Adekvat koagulation definierad av protrombintid (PT) / internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1x,5 ULN.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandlad med pacritinib.
2. Tidigare systemisk behandling med androgendeprivationsterapi och/eller första generationens antiandrogen (t.ex. bicalutamid, nilutamid, flutamid) för biokemiskt återkommande prostatacancer. Tidigare behandling med androgen deprivation (ADT) och/eller första generationens anti-androgen i (neo)adjuvant, definitiv och/eller räddningsmiljö i samband med strålning eller kirurgi är tillåtet förutsatt att sista effektiva dosen av ADT och/eller första generationens anti -androgen är > 9 månader före randomiseringsdatumet och den totala varaktigheten av tidigare behandling är ≤ 36 månader.
3. Tidigare behandling med 17α-hydroxi/17,20-lyas (CYP17)-hämmare (t.ex. ketokonazol, abirateronacetat, galeteron) eller nästa generations androgenreceptorantagonist inklusive apalutamid eller enzalutamid.
4. Tidigare kemoterapi för prostatacancer förutom om den administreras i neoadjuvant eller adjuvant miljö och sista dos <= 6 månader från randomisering.
5. Användning av 5-alfa-reduktashämmare inom 42 dagar före randomisering.
6. Användning av undersökningsmedel inom 28 dagar före randomisering.
7. Användning av andra förbjudna mediciner inom sju dagar före cykel 1 Dag 1 i studien (se bilaga 3 och 4 för lista över förbjudna mediciner).
8. Systemisk behandling med en stark Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hämmare eller en stark cytokrom P450 (CYP450) inducerare inom 14 dagar före behandling Dag 1.
9. Tidigare bilateral orkiektomi.
10. Okontrollerad hypertoni.
11. Baslinje med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B & C).
12. En interkurrent sjukdom som inte är kontrollerad, såsom aktiv infektion, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
13. Varje kroniskt medicinskt tillstånd som kräver en högre dos kortikosteroid än motsvarande 10 mg prednison/prednisolon per dag.
14. Signifikant blödningshistorik, enligt definition som National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad≥2 inom tre månader före behandlingsdag 1, såvida det inte utlösts av en uppviglande händelse (t.ex. operation, trauma eller skada) )
15. Systemisk behandling med mediciner som ökar risken för blödning, inklusive antikoagulantia (warfarin, direkt oralt antikoagulantia, etc.), trombocythämmande medel (förutom för aspirindoser på ≤ 100 mg/dag), medel för vaskulär endoteltillväxtfaktor (anti-VEGF) och daglig användning av COX-1-hämmande icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) inom 14 dagar före behandling Dag 1.
16. Systemisk behandling med mediciner som kan förlänga tiden från början av Q-vågen till slutet av T-vågen (QT-intervall) inom 14 dagar före behandling Dag 1. Kortare tvättningsperioder kan tillåtas med godkännande av huvudansökaren, förutsatt att uttvättningsperioden är minst fem halveringstider av läkemedlet före behandling Dag 1.
17. Eventuell anamnes på hjärttillstånd av CTCAE grad ≥2 inom sex månader före behandling Dag 1. Patienter med asymtomatiska kardiovaskulära tillstånd av grad 2 utan dysrytmi kan övervägas för inkludering, med PI:s godkännande, om de är stabila och sannolikt inte påverkar patientsäkerheten.
18. QT korrigerat med Fridericia-metoden (QTcF) förlängning >450 ms eller andra faktorer som ökar risken för förlängning av QT-intervallet (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi [definierat som serumkalium <3,0 mEq/L som är ihållande och motståndskraftig mot korrigering]) eller historia med långt QT-intervallsyndrom.
19. New York Heart Association klass II, III eller IV kongestiv hjärtsvikt (bilaga 7).
20. Alla aktiva gastrointestinala (GI) eller metabola tillstånd som kan störa absorptionen av oral medicin.
21. Aktiv eller okontrollerad inflammatorisk eller kronisk funktionell tarmsjukdom som Crohns sjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, kronisk diarré eller kronisk förstoppning.
22. Annan malignitet inom tre år före behandling Dag 1, annan än kurativt behandlad basalcells- eller skivepitelhud eller hornhinnecancer; kurativt behandlat karcinom in situ av livmoderhalsen; eller in situ bröstkarcinom efter fullständig kirurgisk resektion.
23. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, pågående aktiv infektion, psykiatrisk sjukdom eller social situation som, enligt den behandlande läkarens bedömning, skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
24. Känd seropositivitet för humant immunbristvirus.
25. Känd aktiv hepatit A-, B- eller C-virusinfektion.