Pacritinib til biokemisk tilbagefald efter endelig behandling for prostatakræft (BLAST)

Inklusionskriterier:

1. Patienter i alderen ≥ 18 år.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet prostata adenokarcinom.
3. Forudgående radikal prostatektomi eller endelig stråling.
4. Biokemisk tilbagevendende prostatacancer med PSA-fordoblingstid ≤ 9 måneder på tidspunktet for studiestart (beregnet pr. Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prostata nomogram: https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time). Beregning af PSA-fordoblingstid bør omfatte brugen af ​​alle tilgængelige PSA-værdier opnået inden for de seneste 12 måneder forud for randomisering, med mindst tre værdier adskilt med mindst to ugers mellemrum. PSA-værdierne, der bruges til at beregne PSA-fordoblingstiden, skal alle være ≥ 0,1 ng/ml og bør måles i det samme laboratorium, når det er muligt.
5. Tidligere adjuvans eller redningsstråling eller ikke en kandidat til stråling baseret på klinisk vurdering af sygdomskarakteristika og patientkomorbiditet. (Ikke relevant for patienter, der har gennemgået definitiv strålebehandling).
6. Screening af PSA > 0,5 ng/ml.
7. Ingen endegyldige beviser for metastaser på screening af computertomografiscanning (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af abdomen/bækken og radionuklid helkropsknoglescanning ifølge investigatorens vurdering. Abdominale og/eller bækkenlymfeknuder, der måler 1,5 cm eller mindre med kort aksediameter, er tilladt. Læsioner identificeret på andre billeddannende modaliteter (f.eks. prostataspecifikt membranantigen (PSMA) eller cholin positronemissionstomografi (PET)), som ikke er visualiseret på CT og/eller MR eller radionuklid knoglescanning er tilladt. Tvetydige læsioner på knoglescanning bør følges op med yderligere billeddannelse som klinisk indiceret.
8. Screening af serum testosteron > 150 ng/dL.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus grad 0 eller 1 eller Karnofsky præstationsstatus ≥ 70.
10. Ingen tidligere behandling med Janus Kinase 2 (JAK2) hæmmer.

11. Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal acceptere et af følgende:

    • Praktiser effektiv barriereprævention i hele undersøgelsesperioden og gennem 60 kalenderdage efter den sidste dosis forsøgsmiddel

12. Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det.
13. Venstre ventrikulær hjerteudstødningsfraktion på ≥50 % ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scanning.
14. Villig til at levere blod og væv til forskningsanalyse. (opmuntret, men ikke nødvendigt for optagelse i forsøg).

15. Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier ved screening:

    • Serum aspartat transaminase (AST), serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) og serum alanin transaminase (ALT), serum glutamin pyrodruevin transaminase (SGPT) < 2,5 x øvre normalgrænse (ULN).
    • Total serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Hos personer med Gilberts syndrom, hvis total bilirubin er >1,5 × ULN, mål direkte og indirekte bilirubin, og hvis direkte bilirubin er ≤1,5 ​​× ULN, kan forsøgspersonen være berettiget).
    • Serumkalium ≥ 3,5 mmol/L. Supplering og genscreening er tilladt.
    • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) > 45 ml/min ved hjælp af Cockroft-Gault-ligning.
    • Blodplader ≥ 100.000/ml uafhængig af transfusion og/eller vækstfaktorer inden for tre måneder før randomisering.
    • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL uafhængig af transfusion og/eller vækstfaktorer inden for tre måneder før randomisering.
    • Absolut neutrofiltal ≥500/µL.
    • Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL.
    • Tilstrækkelig koagulation defineret ved protrombintid (PT) / international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1x,5 ULN.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandlet med pacritinib.
2. Forudgående systemisk behandling med androgen deprivationsterapi og/eller førstegenerations anti-androgen (f.eks. bicalutamid, nilutamid, flutamid) til biokemisk tilbagevendende prostatacancer. Forudgående androgen deprivationsterapi (ADT) og/eller førstegenerations anti-androgen i (neo)adjuverende, definitive og/eller redningsmiljøer i forbindelse med stråling eller kirurgi er tilladt, forudsat sidste effektive dosis af ADT og/eller førstegenerations anti -androgen er > 9 måneder før randomiseringsdatoen, og den samlede varighed af tidligere behandling er ≤ 36 måneder.
3. Forudgående behandling med 17α-hydroxy/17,20-lyase (CYP17) hæmmer (f.eks. ketoconazol, abirateronacetat, galeteron) eller næste generation af androgenreceptorantagonister inklusive apalutamid eller enzalutamid.
4. Forudgående kemoterapi for prostatacancer, undtagen hvis den administreres i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser og sidste dosis <= 6 måneder fra randomisering.
5. Brug af 5-alfa-reduktasehæmmer inden for 42 dage før randomisering.
6. Brug af forsøgsmidler inden for 28 dage før randomisering.
7. Brug af anden forbudt medicin inden for syv dage før cyklus 1 Dag 1 i undersøgelsen (se bilag 3 og 4 for liste over forbudte medicin).
8. Systemisk behandling med en stærk Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) hæmmer eller en stærk cytochrome P450 (CYP450) inducer inden for 14 dage før behandling Dag 1.
9. Forudgående bilateral orkiektomi.
10. Ukontrolleret hypertension.
11. Baseline alvorlig leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B & C).
12. En interkurrent sygdom, der ikke er kontrolleret, såsom aktiv infektion, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
13. Enhver kronisk medicinsk tilstand, der kræver en højere dosis kortikosteroid end hvad der svarer til 10 mg prednison/prednisolon pr. dag.
14. Signifikant nylig blødningshistorie, som defineret som National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad≥2 inden for tre måneder før behandlingsdag 1, medmindre det udløses af en inciterende begivenhed (f.eks. operation, traume eller skade )
15. Systemisk behandling med medicin, der øger risikoen for blødning, inklusive antikoagulantia (warfarin, direkte oralt antikoagulant osv.), antiblodplademidler (bortset fra aspirindosis på ≤ 100 mg/dag), vaskulær endotelvækstfaktor (anti-VEGF) og daglig brug af COX-1-hæmmende ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID'er) inden for 14 dage før behandling Dag 1.
16. Systemisk behandling med medicin, der kan forlænge tiden fra starten af ​​Q-bølgen til slutningen af ​​T-bølgen (QT-interval) inden for 14 dage før behandling Dag 1. Kortere udvaskningsperioder kan tillades med godkendelse af den primære incestigator, forudsat at udvaskningsperioden er mindst fem halveringstider af lægemidlet før behandling Dag 1.
17. Enhver anamnese med CTCAE grad ≥2 hjertetilstande inden for seks måneder før behandling Dag 1. Patienter med asymptomatiske grad 2 ikke-rytmiske kardiovaskulære tilstande kan overvejes til inklusion, med godkendelse af PI, hvis de er stabile og usandsynlige vil påvirke patientsikkerheden.
18. QT korrigeret ved Fridericia-metoden (QTcF) forlængelse >450 ms eller andre faktorer, der øger risikoen for forlængelse af QT-intervallet (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi [defineret som serumkalium <3,0 mEq/L, der er persistent og modstandsdygtig overfor korrektion]) eller historie med langt QT-intervalsyndrom.
19. New York Heart Association klasse II, III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens (bilag 7).
20. Enhver aktiv gastrointestinal (GI) eller metabolisk tilstand, der kan forstyrre absorptionen af ​​oral medicin.
21. Aktiv eller ukontrolleret inflammatorisk eller kronisk funktionel tarmsygdom såsom Crohns sygdom, inflammatorisk tarmsygdom, kronisk diarré eller kronisk forstoppelse.
22. Anden malignitet inden for tre år før behandling Dag 1, bortset fra kurativt behandlet basalcelle- eller pladecellehud eller hornhindekræft; kurativt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen; eller in situ brystcarcinom efter fuldstændig kirurgisk resektion.
23. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende aktiv infektion, psykiatrisk sygdom eller social situation, der efter den behandlende læges vurdering ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
24. Kendt seropositivitet for human immundefektvirus.
25. Kendt aktiv hepatitis A-, B- eller C-virusinfektion.