Pacritinib per la recidiva biochimica dopo il trattamento definitivo per il cancro alla prostata (BLAST)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età ≥ 18 anni.
2. Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente o citologicamente.
3. Precedente prostatectomia radicale o radioterapia definitiva.
4. Cancro alla prostata biochimicamente ricorrente con tempo di raddoppio del PSA ≤ 9 mesi al momento dell'ingresso nello studio (calcolato secondo il nomogramma della prostata del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC): https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time). Il calcolo del tempo di raddoppio del PSA deve includere l'uso di tutti i valori di PSA disponibili ottenuti negli ultimi 12 mesi prima della randomizzazione, con un minimo di tre valori separati da almeno due settimane di distanza. I valori di PSA utilizzati per calcolare il tempo di raddoppio del PSA devono essere tutti ≥ 0,1 ng/mL e devono essere misurati nello stesso laboratorio quando possibile.
5. - Precedente radioterapia adiuvante o di salvataggio o non candidata alla radioterapia in base alla valutazione clinica delle caratteristiche della malattia e delle comorbilità del paziente. (N/A per i pazienti sottoposti a radioterapia definitiva).
6. Screening PSA > 0,5 ng/mL.
7. Nessuna prova definitiva di metastasi allo screening della tomografia computerizzata (TC) o della risonanza magnetica (MRI) dell'addome / pelvi e della scintigrafia ossea di tutto il corpo con radionuclidi secondo il giudizio dello sperimentatore. Sono ammessi linfonodi addominali e/o pelvici che misurano 1,5 cm o meno nel diametro dell'asse corto. Lesioni identificate su altre modalità di imaging (ad es. antigene di membrana specifico della prostata (PSMA) o tomografia a emissione di positroni di colina (PET)) che non sono visualizzati su TC e/o risonanza magnetica o scintigrafia ossea con radionuclidi sono consentiti. Lesioni equivoche alla scintigrafia ossea devono essere seguite con ulteriori immagini come clinicamente indicato.
8. Screening del testosterone sierico > 150 ng/dL.
9. Performance Status di grado 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) o Karnofsky Performance Status ≥ 70.
10. Nessun precedente trattamento con inibitori della Janus Kinase 2 (JAK2).

11. I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia), devono accettare una delle seguenti condizioni:

    • Praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo dello studio e fino a 60 giorni di calendario dopo l'ultima dose dell'agente dello studio

12. Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo.
13. Frazione di eiezione cardiaca del ventricolo sinistro ≥50% mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multigated (MUGA).
14. Disposto a fornire sangue e tessuti per analisi di ricerca. (incoraggiata ma non necessaria per l'inclusione nella sperimentazione).

15. Adeguata funzionalità degli organi definita dai seguenti valori di laboratorio allo screening:

    • Aspartato transaminasi sierica (AST), transaminasi glutammico ossalacetica sierica (SGOT) e alanina transaminasi sierica (ALT), transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) < 2,5 x limite superiore della norma (ULN).
    • Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x ULN. Nei soggetti con sindrome di Gilbert, se la bilirubina totale è >1,5 × ULN, misurare la bilirubina diretta e indiretta e se la bilirubina diretta è ≤1,5 ​​× ULN, il soggetto può essere idoneo).
    • Potassio sierico ≥ 3,5 mmol/L. L'integrazione e il riesame sono consentiti.
    • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (VFG) > 45 ml/min utilizzando l'equazione di Cockroft-Gault.
    • Piastrine ≥ 100.000/ml indipendentemente dalla trasfusione e/o dai fattori di crescita entro tre mesi prima della randomizzazione.
    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL indipendentemente dalla trasfusione e/o dai fattori di crescita entro tre mesi prima della randomizzazione.
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥500/µL.
    • Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL.
    • Coagulazione adeguata definita da tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1x,5 ULN.

Criteri di esclusione:

1. Precedentemente trattato con pacritinib.
2. Precedente trattamento sistemico con terapia di deprivazione androgenica e/o antiandrogeni di prima generazione (ad es. bicalutamide, nilutamide, flutamide) per carcinoma prostatico biochimicamente ricorrente. È consentita una precedente terapia di deprivazione androgenica (ADT) e/o anti-androgeni di prima generazione in ambito (neo)adiuvante, definitivo e/o di salvataggio in combinazione con radiazioni o interventi chirurgici, a condizione che l'ultima dose efficace di ADT e/o anti-androgeni di prima generazione -androgeno è > 9 mesi prima della data di randomizzazione e la durata totale della terapia precedente è ≤ 36 mesi.
3. Trattamento precedente con inibitore della 17α-idrossi/17,20-liasi (CYP17) (ad es. ketoconazolo, abiraterone acetato, galeterone) o antagonista del recettore degli androgeni di nuova generazione, inclusi apalutamide o enzalutamide.
4. - Precedente chemioterapia per carcinoma della prostata, tranne se somministrata in ambito neoadiuvante o adiuvante e ultima dose <= 6 mesi dalla randomizzazione.
5. Uso dell'inibitore della 5-alfa reduttasi entro 42 giorni prima della randomizzazione.
6. Uso di agenti sperimentali entro 28 giorni prima della randomizzazione.
7. Uso di altri farmaci proibiti entro sette giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 dello studio (vedere l'Appendice 3 e 4 per l'elenco dei farmaci proibiti).
8. Trattamento sistemico con un forte inibitore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o un forte induttore del citocromo P450 (CYP450) entro 14 giorni prima del trattamento Giorno 1.
9. Precedente orchiectomia bilaterale.
10. Ipertensione incontrollata.
11. Compromissione epatica grave al basale (classe Child-Pugh B e C).
12. Una malattia intercorrente non controllata, come infezione attiva, malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.
13. Qualsiasi condizione medica cronica che richieda una dose più alta di corticosteroidi rispetto a un equivalente di 10 mg di prednisone/prednisolone al giorno.
14. Storia significativa di sanguinamento recente, come definito dai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) di grado ≥2 entro tre mesi prima del giorno 1 del trattamento, a meno che non sia accelerato da un evento scatenante (ad es. intervento chirurgico, trauma o lesione) )
15. Trattamento sistemico con farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento, inclusi anticoagulanti (warfarin, anticoagulanti orali diretti, ecc.), agenti antiaggreganti piastrinici (ad eccezione dei dosaggi di aspirina ≤ 100 mg/die), agenti del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (anti-VEGF) e uso quotidiano di agenti antinfiammatori non steroidei (FANS) che inibiscono la COX-1 nei 14 giorni precedenti il ​​trattamento Giorno 1.
16. Trattamento sistemico con farmaci che possono prolungare il tempo dall'inizio dell'onda Q alla fine dell'onda T (intervallo QT) entro 14 giorni prima del trattamento Giorno 1. Periodi di sospensione più brevi possono essere consentiti con l'approvazione del principale istigatore, a condizione che il periodo di washout sia di almeno cinque emivite del farmaco prima del giorno 1 del trattamento.
17. Qualsiasi anamnesi di condizioni cardiache di grado CTCAE ≥2 entro sei mesi prima del giorno 1 del trattamento. I pazienti con condizioni cardiovascolari non aritmiche di grado 2 asintomatiche possono essere presi in considerazione per l'inclusione, con l'approvazione del PI, se stabili ed è improbabile che influiscano sulla sicurezza del paziente.
18. QT corretto con il metodo Fridericia (QTcF) prolungamento >450 ms o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia [definita come potassio sierico <3,0 mEq/L persistente e refrattario alla correzione]) , o storia di sindrome dell'intervallo QT lungo.
19. Insufficienza cardiaca congestizia di classe II, III o IV della New York Heart Association (Appendice 7).
20. Qualsiasi condizione gastrointestinale (GI) o metabolica attiva che potrebbe interferire con l'assorbimento di farmaci per via orale.
21. Disturbo intestinale funzionale infiammatorio o cronico attivo o incontrollato come morbo di Crohn, malattia infiammatoria intestinale, diarrea cronica o costipazione cronica.
22. Altri tumori maligni entro tre anni prima del giorno 1 del trattamento, diversi dalla pelle a cellule basali o a cellule squamose trattati in modo curativo o dal cancro della cornea; carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo; o carcinoma mammario in situ dopo resezione chirurgica completa.
23. Malattia intercorrente incontrollata, inclusa, ma non limitata a, infezione attiva in corso, malattia psichiatrica o situazione sociale che, a giudizio del medico curante, limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio.
24. Sieropositività nota per il virus dell'immunodeficienza umana.
25. Infezione attiva nota da virus dell'epatite A, B o C.