Pacritinib for biokjemisk tilbakefall etter endelig behandling for prostatakreft (BLAST)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter i alderen ≥ 18 år.
2. Histologisk eller cytologisk bekreftet prostataadenokarsinom.
3. Tidligere radikal prostatektomi eller definitiv stråling.
4. Biokjemisk tilbakevendende prostatakreft med PSA-doblingstid ≤ 9 måneder på tidspunktet for studiestart (beregnet per Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prostata nomogram: https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time). Beregning av PSA-doblingstid bør inkludere bruk av alle tilgjengelige PSA-verdier oppnådd i løpet av de siste 12 månedene før randomisering, med minimum tre verdier atskilt med minst to ukers mellomrom. PSA-verdiene som brukes til å beregne PSA-doblingstiden må alle være ≥ 0,1 ng/mL og bør måles i samme laboratorium når det er mulig.
5. Tidligere adjuvans eller bergingsstråling eller ikke en kandidat for stråling basert på klinisk vurdering av sykdomskarakteristikker og pasientkomorbiditeter. (N/A for pasienter som gjennomgikk definitiv strålebehandling).
6. Screening PSA > 0,5 ng/ml.
7. Ingen definitive bevis for metastaser ved screening av datastyrt tomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) av abdomen/bekkenet og radionuklid-helkropps-beinskanning, i henhold til etterforskerens vurdering. Abdominale og/eller bekkenlymfeknuter som måler 1,5 cm eller mindre i kortaksediameter er tillatt. Lesjoner identifisert på andre bildemetoder (f.eks. prostataspesifikt membranantigen (PSMA) eller kolin positronemisjonstomografi (PET)) som ikke er visualisert på CT og/eller MR eller radionuklidbeinskanning er tillatt. Tvetydige lesjoner på beinskanning bør følges opp med ytterligere bildediagnostikk som klinisk indisert.
8. Screening av serumtestosteron > 150 ng/dL.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus grad 0 eller 1 eller Karnofsky ytelsesstatus ≥ 70.
10. Ingen tidligere behandling med Janus Kinase 2 (JAK2) hemmer.

11. Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), må godta ett av følgende:

    • Bruk effektiv barriereprevensjon under hele studieperioden og gjennom 60 kalenderdager etter siste dose med studiemiddel

12. Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det.
13. Venstre ventrikkel hjerte-ejeksjonsfraksjon på ≥50 % ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
14. Villig til å gi blod og vev til forskningsanalyse. (oppmuntret, men ikke nødvendig for inkludering i forsøk).

15. Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier ved screening:

    • Serumaspartattransaminase (AST), serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) og serumalanintransaminase (ALT), serumglutamisk pyrodruesyretransaminase (SGPT) < 2,5 x øvre normalgrense (ULN).
    • Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Hos personer med Gilberts syndrom, hvis total bilirubin er >1,5 × ULN, mål direkte og indirekte bilirubin og hvis direkte bilirubin er ≤1,5 ​​× ULN, kan personen være kvalifisert).
    • Serumkalium ≥ 3,5 mmol/L. Supplering og ny screening er tillatt.
    • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) > 45 ml/min ved bruk av Cockroft-Gault-ligningen.
    • Blodplater ≥ 100 000/ml uavhengig av transfusjon og/eller vekstfaktorer innen tre måneder før randomisering.
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL uavhengig av transfusjon og/eller vekstfaktorer innen tre måneder før randomisering.
    • Absolutt nøytrofiltall ≥500/µL.
    • Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL.
    • Tilstrekkelig koagulasjon definert av protrombintid (PT) / internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1x,5 ULN.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandlet med pacritinib.
2. Tidligere systemisk behandling med androgen deprivasjonsterapi og/eller førstegenerasjons antiandrogen (f.eks. bicalutamid, nilutamid, flutamid) for biokjemisk tilbakevendende prostatakreft. Tidligere androgen deprivasjonsterapi (ADT) og/eller førstegenerasjons antiandrogen i (neo)adjuvant, definitiv og/eller bergingsinnstilling i forbindelse med stråling eller kirurgi er tillatt forutsatt siste effektive dose av ADT og/eller førstegenerasjons anti -androgen er > 9 måneder før randomiseringsdatoen og den totale varigheten av tidligere behandling er ≤ 36 måneder.
3. Tidligere behandling med 17α-hydroksy/17,20-lyase (CYP17)-hemmer (f.eks. ketokonazol, abirateronacetat, galeteron) eller neste generasjons androgenreseptorantagonist inkludert apalutamid eller enzalutamid.
4. Tidligere kjemoterapi for prostatakreft unntatt hvis administrert i neoadjuvant eller adjuvant setting og siste dose <= 6 måneder fra randomisering.
5. Bruk av 5-alfa-reduktasehemmer innen 42 dager før randomisering.
6. Bruk av undersøkelsesmidler innen 28 dager før randomisering.
7. Bruk av andre forbudte medisiner innen syv dager før syklus 1 Dag 1 på studien (se vedlegg 3 og 4 for liste over forbudte medisiner).
8. Systemisk behandling med en sterk Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hemmer eller en sterk cytokrom P450 (CYP450) induser innen 14 dager før behandling Dag 1.
9. Tidligere bilateral orkiektomi.
10. Ukontrollert hypertensjon.
11. Baseline alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B & C).
12. En interkurrent sykdom som ikke er kontrollert, som aktiv infeksjon, psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
13. Enhver kronisk medisinsk tilstand som krever en høyere dose kortikosteroid enn tilsvarende 10 mg prednison/prednisolon per dag.
14. Signifikant nylig blødningshistorie, som definert som National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad≥2 innen tre måneder før behandlingsdag 1, med mindre det utløses av en inciterende hendelse (f.eks. kirurgi, traumer eller skade) )
15. Systemisk behandling med medisiner som øker risikoen for blødning, inkludert antikoagulantia (warfarin, direkte orale antikoagulantia, etc.), blodplatehemmere (unntatt aspirindoser på ≤ 100 mg/dag), vaskulær endotelial vekstfaktor (anti-VEGF) og daglig bruk av COX-1-hemmende ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) innen 14 dager før behandling Dag 1.
16. Systemisk behandling med medikamenter som kan forlenge tiden fra starten av Q-bølgen til slutten av T-bølgen (QT-intervall) innen 14 dager før behandling Dag 1. Kortere utvaskingsperioder kan tillates med godkjenning av hovedincestigator, forutsatt at utvaskingsperioden er minst fem halveringstider av legemidlet før behandling dag 1.
17. Enhver historie med CTCAE grad ≥2 hjertetilstander innen seks måneder før behandling Dag 1. Pasienter med asymptomatiske kardiovaskulære tilstander av grad 2 ikke-dysrytmi kan vurderes for inkludering, med godkjenning av PI, hvis stabile og usannsynlig vil påvirke pasientsikkerheten.
18. QT korrigert med Fridericia-metoden (QTcF) forlengelse >450 ms eller andre faktorer som øker risikoen for QT-intervallforlengelse (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi [definert som serumkalium <3,0 mEq/L som er vedvarende og motstandsdyktig mot korreksjon]) , eller historie med langt QT-intervallsyndrom.
19. New York Heart Association klasse II, III eller IV kongestiv hjertesvikt (vedlegg 7).
20. Enhver aktiv gastrointestinal (GI) eller metabolsk tilstand som kan forstyrre absorpsjonen av oral medisin.
21. Aktiv eller ukontrollert inflammatorisk eller kronisk funksjonell tarmlidelse som Crohns sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, kronisk diaré eller kronisk forstoppelse.
22. Annen malignitet innen tre år før behandling Dag 1, annet enn kurativt behandlet basalcelle- eller plateepitelhud eller hornhinnekreft; kurativt behandlet karsinom in situ av livmorhalsen; eller in situ brystkarsinom etter fullstendig kirurgisk reseksjon.
23. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående aktiv infeksjon, psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som, etter den behandlende legens vurdering, vil begrense etterlevelse av studiekrav.
24. Kjent seropositivitet for humant immunsviktvirus.
25. Kjent aktiv hepatitt A-, B- eller C-virusinfeksjon.