Pacritinib für biochemischen Rückfall nach endgültiger Behandlung von Prostatakrebs (BLAST)

Einschlusskriterien:

1. Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata.
3. Vorherige radikale Prostatektomie oder endgültige Bestrahlung.
4. Biochemisch rezidivierendes Prostatakarzinom mit einer PSA-Verdopplungszeit von ≤ 9 Monaten zum Zeitpunkt des Studieneintritts (berechnet gemäß Prostata-Nomogramm des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC): https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time). Die Berechnung der PSA-Verdopplungszeit sollte die Verwendung aller verfügbaren PSA-Werte umfassen, die in den letzten 12 Monaten vor der Randomisierung erhalten wurden, wobei mindestens drei Werte im Abstand von mindestens zwei Wochen liegen sollten. Die PSA-Werte, die zur Berechnung der PSA-Verdopplungszeit verwendet werden, müssen alle ≥ 0,1 ng/ml sein und sollten nach Möglichkeit im selben Labor gemessen werden.
5. Vorherige adjuvante oder Salvage-Bestrahlung oder kein Kandidat für eine Bestrahlung, basierend auf der klinischen Beurteilung der Krankheitsmerkmale und Komorbiditäten des Patienten. (N/A für Patienten, die sich einer endgültigen Strahlentherapie unterzogen haben).
6. PSA-Screening > 0,5 ng/ml.
7. Kein definitiver Hinweis auf Metastasen bei Screening-Computertomografie (CT) oder Magnetresonanztomografie (MRT) von Bauch/Becken und Radionuklid-Ganzkörper-Knochenscan nach Einschätzung des Prüfarztes. Bauch- und/oder Beckenlymphknoten mit einem Durchmesser der kurzen Achse von 1,5 cm oder weniger sind erlaubt. Läsionen, die mit anderen bildgebenden Verfahren identifiziert wurden (z. prostataspezifisches Membranantigen (PSMA) oder Cholin-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)), die nicht auf CT und/oder MRT oder einem Radionuklid-Knochenscan sichtbar sind, sind erlaubt. Zweideutige Läsionen im Knochenscan sollten mit zusätzlicher Bildgebung nachverfolgt werden, wenn dies klinisch indiziert ist.
8. Screening von Serum-Testosteron > 150 ng/dL.
9. Leistungsstatus Grad 0 oder 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oder Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70.
10. Keine vorherige Behandlung mit Januskinase 2 (JAK2)-Inhibitoren.

11. Männliche Patienten müssen, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), einem der folgenden Punkte zustimmen:

    • Praktizieren Sie während des gesamten Studienzeitraums und bis 60 Kalendertage nach der letzten Dosis des Studienwirkstoffs eine wirksame Barriere-Kontrazeption

12. Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen.
13. Linksventrikuläre kardiale Ejektionsfraktion von ≥50 % durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan.
14. Bereit, Blut und Gewebe für Forschungsanalysen bereitzustellen. (empfohlen, aber nicht notwendig für die Aufnahme in die Studie).

15. Ausreichende Organfunktion definiert durch folgende Laborwerte beim Screening:

    • Serum-Aspartat-Transaminase (AST), Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Serum-Alanin-Transaminase (ALT), Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
    • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Bei Personen mit Gilbert-Syndrom, wenn das Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN ist, messen Sie das direkte und indirekte Bilirubin, und wenn das direkte Bilirubin ≤ 1,5 × ULN ist, kann die Person berechtigt sein).
    • Serumkalium ≥ 3,5 mmol/L. Ergänzungen und Wiederholungen sind zulässig.
    • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 45 ml/min unter Verwendung der Cockroft-Gault-Gleichung.
    • Thrombozyten ≥ 100.000/ml unabhängig von Transfusion und/oder Wachstumsfaktoren innerhalb von drei Monaten vor Randomisierung.
    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl unabhängig von Transfusion und/oder Wachstumsfaktoren innerhalb von drei Monaten vor Randomisierung.
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥500/µL.
    • Serumalbumin ≥ 3,0 g/dl.
    • Angemessene Gerinnung, definiert durch Prothrombinzeit (PT) / international normalisierte Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1x,5 ULN.

Ausschlusskriterien:

1. Zuvor mit Pacritinib behandelt.
2. Vorherige systemische Behandlung mit Androgenentzugstherapie und/oder Antiandrogen der ersten Generation (z. Bicalutamid, Nilutamid, Flutamid) bei biochemisch rezidivierendem Prostatakrebs. Eine vorherige Androgenentzugstherapie (ADT) und/oder Antiandrogen der ersten Generation im (neo)adjuvanten, definitiven und/oder Salvage-Setting in Verbindung mit Bestrahlung oder Operation ist zulässig, vorausgesetzt, die letzte wirksame Dosis von ADT und/oder Antiandrogen der ersten Generation -Androgen liegt > 9 Monate vor dem Datum der Randomisierung und die Gesamtdauer der vorherigen Therapie beträgt ≤ 36 Monate.
3. Vorbehandlung mit 17α-Hydroxy-/17,20-Lyase (CYP17)-Inhibitor (z. B. Ketoconazol, Abirateronacetat, Galeteron) oder Androgenrezeptorantagonisten der nächsten Generation, einschließlich Apalutamid oder Enzalutamid.
4. Vorherige Chemotherapie gegen Prostatakrebs, außer bei neoadjuvanter oder adjuvanter Verabreichung und letzter Dosis <= 6 Monate nach Randomisierung.
5. Verwendung eines 5-Alpha-Reduktase-Inhibitors innerhalb von 42 Tagen vor der Randomisierung.
6. Verwendung von Prüfsubstanzen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
7. Verwendung anderer verbotener Medikamente innerhalb von sieben Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 der Studie (siehe Anhang 3 und 4 für eine Liste verbotener Medikamente).
8. Systemische Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Hemmer oder einem starken Cytochrom P450 (CYP450)-Induktor innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungstag 1.
9. Vorherige bilaterale Orchiektomie.
10. Unkontrollierter Bluthochdruck.
11. Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B & C) zu Studienbeginn.
12. Eine nicht beherrschbare interkurrente Erkrankung, wie z. B. aktive Infektion, psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
13. Jede chronische Erkrankung, die eine höhere Kortikosteroiddosis als 10 mg Prednison/Prednisolon pro Tag erfordert.
14. Signifikante kürzliche Blutungsanamnese, definiert als National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad ≥2 innerhalb von drei Monaten vor Behandlungstag 1, es sei denn, sie wurden durch ein auslösendes Ereignis (z. B. Operation, Trauma oder Verletzung) ausgelöst )
15. Systemische Behandlung mit Medikamenten, die das Blutungsrisiko erhöhen, einschließlich Antikoagulanzien (Warfarin, direkte orale Antikoagulanzien usw.), Thrombozytenaggregationshemmer (außer bei Aspirin-Dosierungen von ≤ 100 mg/Tag), vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (Anti-VEGF)-Mittel und Tägliche Anwendung von COX-1-hemmenden nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) innerhalb von 14 Tagen vor dem Behandlungstag 1.
16. Systemische Behandlung mit Medikamenten, die die Zeit vom Beginn der Q-Welle bis zum Ende der T-Welle (QT-Intervall) innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungstag 1 verlängern können. Kürzere Auswaschzeiten können mit Zustimmung des Hauptverursachers zugelassen werden, vorausgesetzt, dass die Auswaschphase mindestens fünf Halbwertszeiten des Medikaments vor Tag 1 der Behandlung beträgt.
17. Jede Vorgeschichte von Herzerkrankungen des CTCAE-Grades ≥ 2 innerhalb von sechs Monaten vor Behandlungstag 1. Patienten mit asymptomatischen kardiovaskulären Erkrankungen des Grades 2 ohne Rhythmusstörungen können mit Zustimmung des PI für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn sie stabil sind und es unwahrscheinlich ist, dass sie die Patientensicherheit beeinträchtigen.
18. Durch die Fridericia-Methode (QTcF) korrigierte QT-Verlängerung > 450 ms oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Intervall-Verlängerung erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie [definiert als Serumkalium < 3,0 mEq/l, das anhaltend und korrekturresistent ist]) , oder Geschichte des langen QT-Intervall-Syndroms.
19. Dekompensierte Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV der New York Heart Association (Anhang 7).
20. Jeder aktive Magen-Darm- (GI) oder Stoffwechselzustand, der die Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen könnte.
21. Aktive oder unkontrollierte entzündliche oder chronisch funktionelle Darmerkrankung wie Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, chronischer Durchfall oder chronische Verstopfung.
22. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb von drei Jahren vor Tag 1 der Behandlung, außer kurativ behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Hornhaut; kurativ behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses; oder In-situ-Mammakarzinom nach vollständiger chirurgischer Resektion.
23. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende aktive Infektion, psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.
24. Bekannte Seropositivität für Human Immunodeficiency Virus.
25. Bekannte aktive Hepatitis-A-, -B- oder -C-Virusinfektion.