Pakritinib a biokémiai visszaeséshez a prosztatarák végleges kezelését követően (BLAST)

Bevételi kritériumok:

1. ≥ 18 évesnél idősebb betegek.
2. Szövettani vagy citológiailag igazolt prosztata adenokarcinóma.
3. Előzetes radikális prosztatektómia vagy végleges besugárzás.
4. Biokémiailag visszatérő prosztatarák, a PSA megduplázódási ideje ≤ 9 hónap a vizsgálatba való belépés időpontjában (a Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prosztata nomogramja alapján számítva: https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time). A PSA megduplázódási idejének kiszámításának tartalmaznia kell a véletlenszerű besorolást megelőző elmúlt 12 hónapban mért összes rendelkezésre álló PSA-értéket úgy, hogy legalább három értéket legalább két hét különbséggel el kell választani. A PSA megkettőződési idejének kiszámításához használt PSA értékeknek ≥ 0,1 ng/ml-nek kell lenniük, és lehetőség szerint ugyanabban a laboratóriumban kell mérni.
5. Előzetes adjuváns vagy mentő sugárzás, vagy nem jelölt besugárzásra a betegség jellemzőinek és a beteg társbetegségeinek klinikai értékelése alapján. (N/A a végleges sugárterápián átesett betegek esetében).
6. Szűrő PSA > 0,5 ng/ml.
7. A számítógépes tomográfiás vizsgálat (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) szűrése során a has/medence és a radionuklidos teljes test csontvizsgálata során a vizsgáló megítélése szerint nincs végleges bizonyíték a metasztázisokra. A hasi és/vagy kismedencei nyirokcsomók rövid tengelyének átmérője legfeljebb 1,5 cm lehet. Más képalkotó módokon azonosított elváltozások (pl. prosztata specifikus membrán antigén (PSMA) vagy kolin pozitron emissziós tomográfia (PET)), amelyek CT és/vagy MRI vagy radionuklid csontvizsgálat nem láthatók. A csontvizsgálat kétértelmű elváltozásait további képalkotó vizsgálattal kell követni, ha klinikailag indokolt.
8. Szűrő szérum tesztoszteron > 150 ng/dl.
9. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 vagy Karnofsky teljesítményi állapot ≥ 70.
10. Nincs korábbi Janus Kinase 2 (JAK2) gátló kezelés.

11. A férfi betegeknek még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), el kell fogadniuk a következők egyikét:

    • Hatékony fogamzásgátlás gyakorlása a teljes vizsgálati időszak alatt és a vizsgált szer utolsó adagját követő 60 naptári napon keresztül

12. Képes megérteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó az aláírására.
13. A bal kamrai szív ejekciós frakciója ≥50% echocardiogram vagy többszeres felvétel (MUGA) vizsgálat alapján.
14. Hajlandó vért és szövetet adni a kutatási elemzéshez. (bátorított, de nem szükséges a tárgyaláson való részvételhez).

15. Megfelelő szervműködés, amelyet a szűrés során a következő laboratóriumi értékek határoznak meg:

    • Szérum aszpartát-transzamináz (AST), szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) és szérum alanin-transzamináz (ALT), szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz (SGPT) < 2,5-szerese a normál felső határának (ULN).
    • A szérum összbilirubin értéke ≤1,5 ​​x ULN. Gilbert-szindrómás betegeknél, ha az összbilirubin > 1,5 × ULN, mérje meg a direkt és indirekt bilirubint, és ha a direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, az alany alkalmas lehet).
    • Szérum kálium ≥ 3,5 mmol/L. A kiegészítés és az újraszűrés megengedett.
    • A becsült glomeruláris filtrációs sebesség (GFR) > 45 ml/perc a Cockroft-Gault egyenlet alapján.
    • A vérlemezkék száma ≥ 100 000/ml transzfúziótól és/vagy növekedési faktoroktól függetlenül a randomizálást megelőző három hónapon belül.
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl transzfúziótól és/vagy növekedési faktoroktól függetlenül a randomizálást megelőző három hónapon belül.
    • Abszolút neutrofilszám ≥500/µL.
    • Szérum albumin ≥ 3,0 g/dl.
    • A protrombin idő (PT) / nemzetközi normalizált arány (INR) és a parciális tromboplasztin idő (PTT) által meghatározott megfelelő koaguláció ≤ 1x,5 ULN.

Kizárási kritériumok:

1. Korábban pakritinibbel kezelték.
2. Korábbi szisztémás kezelés androgénmegvonásos terápiával és/vagy első generációs antiandrogénnel (pl. bikalutamid, nilutamid, flutamid) biokémiailag kiújuló prosztatarák kezelésére. Korábbi androgénmegvonásos terápia (ADT) és/vagy első generációs antiandrogén (neo)adjuvánsban, végleges és/vagy mentőállapotban sugárzással vagy műtéttel együtt megengedett, feltéve, hogy az ADT és/vagy az első generációs anti-kezelés utolsó hatékony dózisa. -androgén > 9 hónappal a randomizálás időpontja előtt, és a korábbi kezelés teljes időtartama ≤ 36 hónap.
3. Előzetes kezelés 17α-hidroxi/17,20-liáz (CYP17) gátlóval (pl. ketokonazol, abirateron-acetát, galeteron) vagy következő generációs androgénreceptor antagonistával, beleértve az apalutamidet vagy az enzalutamidot.
4. Korábbi kemoterápia prosztatarák kezelésére, kivéve, ha neoadjuváns vagy adjuváns kezelésben adták, és az utolsó adag <= 6 hónap a randomizálás után.
5. 5-alfa-reduktáz inhibitor alkalmazása a randomizálást megelőző 42 napon belül.
6. Vizsgálati szerek használata a randomizálást megelőző 28 napon belül.
7. Egyéb tiltott gyógyszerek alkalmazása az 1. ciklust megelőző hét napon belül A vizsgálat 1. napja (a tiltott gyógyszerek listáját lásd a 3. és 4. függelékben).
8. Szisztémás kezelés erős citokróm P450 3A4 (CYP3A4) inhibitorral vagy erős citokróm P450 (CYP450) induktorral a kezelést megelőző 14 napon belül.
9. Előzetes kétoldali orchiectomia.
10. Nem kontrollált magas vérnyomás.
11. Kiindulási súlyos májkárosodás (Child-Pugh B és C osztály).
12. Nem kontrollált interkurrens betegség, például aktív fertőzés, pszichiátriai betegség/szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
13. Bármilyen krónikus betegség, amely napi 10 mg prednizon/prednizolon adagnál nagyobb adag kortikoszteroidot igényel.
14. Jelentős közelmúltbeli vérzés, a National Cancer Institute (NCI) általános terminológiai kritériumai a nemkívánatos eseményekre (CTCAE) 2. fokozata szerint a kezelést megelőző három hónapon belül, az 1. napon, kivéve, ha ezt valamilyen provokáló esemény (pl. műtét, trauma vagy sérülés) váltotta ki )
15. Szisztémás kezelés olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a vérzés kockázatát, beleértve az antikoagulánsokat (warfarin, direkt orális antikoagulánsok stb.), thrombocyta-aggregációt gátló szereket (kivéve a ≤ 100 mg/nap aszpirint), vaszkuláris endothel növekedési faktort (anti-VEGF) és a COX-1 gátló nem szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok) napi használata a kezelést megelőző 14 napon belül, 1. nap.
16. Szisztémás kezelés olyan gyógyszerekkel, amelyek a kezelést megelőző 14 napon belül meghosszabbíthatják a Q-hullám kezdetétől a T-hullám végéig (QT-intervallum) eltelt időt 1. nap. A fő felbujtó jóváhagyásával rövidebb kiürülési időszakok is megengedettek feltéve, hogy a kiürülési időszak legalább öt felezési ideje a gyógyszernek a kezelés előtt, 1. nap.
17. Bármilyen anamnézisben szereplő CTCAE ≥2 fokozatú szívbetegség a kezelést megelőző hat hónapon belül 1. nap. Tünetmentes, 2. fokozatú, nem dysrhythmiás szív-érrendszeri állapotokban szenvedő betegek bevonása mérlegelhető a PI jóváhagyásával, ha stabilak, és nem valószínű, hogy befolyásolják a betegbiztonságot.
18. Fridericia-módszerrel (QTcF) korrigált QT-megnyúlás >450 ms vagy egyéb olyan tényezők, amelyek növelik a QT-szakasz megnyúlásának kockázatát (pl. szívelégtelenség, hipokalémia [a szérum káliumszintje <3,0 mEq/l, amely perzisztens és nem reagál a korrekcióra]) vagy hosszú QT-intervallum szindróma a kórtörténetében.
19. New York Heart Association II., III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség (7. melléklet).
20. Bármilyen aktív gasztrointesztinális (GI) vagy metabolikus állapot, amely megzavarhatja az orális gyógyszer felszívódását.
21. Aktív vagy kontrollálatlan gyulladásos vagy krónikus funkcionális bélbetegség, például Crohn-betegség, gyulladásos bélbetegség, krónikus hasmenés vagy krónikus székrekedés.
22. Egyéb rosszindulatú daganat a kezelést megelőző három éven belül 1. napon, kivéve a gyógyítólag kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőr- vagy szaruhártyarákot; gyógyítólag kezelt méhnyak karcinóma in situ; vagy in situ emlőkarcinóma teljes műtéti reszekció után.
23. Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő aktív fertőzést, pszichiátriai betegséget vagy szociális helyzetet, amely a kezelőorvos megítélése szerint korlátozná a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
24. Ismert szeropozitivitás a humán immundeficiencia vírussal szemben.
25. Ismert aktív hepatitis A, B vagy C vírusfertőzés.