Pacritinib do nawrotu biochemicznego po ostatecznym leczeniu raka prostaty (BLAST)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci w wieku ≥ 18 lat.
2. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak prostaty.
3. Wcześniejsza radykalna prostatektomia lub ostateczna radioterapia.
4. Biochemicznie nawracający rak gruczołu krokowego z czasem podwojenia PSA ≤ 9 miesięcy w momencie włączenia do badania (obliczono według nomogramu prostaty Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC): https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time). Obliczenie czasu podwojenia PSA powinno obejmować wykorzystanie wszystkich dostępnych wartości PSA uzyskanych w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed randomizacją, z co najmniej trzema wartościami oddalonymi od siebie o co najmniej dwa tygodnie. Wszystkie wartości PSA użyte do obliczenia czasu podwojenia PSA muszą wynosić ≥ 0,1 ng/ml i powinny być mierzone w tym samym laboratorium, o ile to możliwe.
5. Wcześniejsza radioterapia adiuwantowa lub ratunkowa lub brak kandydata do radioterapii w oparciu o kliniczną ocenę charakterystyki choroby i chorób współistniejących pacjenta. (Nie dotyczy pacjentów, którzy przeszli ostateczną radioterapię).
6. Badanie przesiewowe PSA > 0,5 ng/ml.
7. Według oceny badacza brak ostatecznych dowodów na obecność przerzutów w tomografii komputerowej (CT) lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) jamy brzusznej/miednicy i skanowaniu kości całego ciała za pomocą radionuklidów. Dozwolone są węzły chłonne brzuszne i/lub miednicze o średnicy 1,5 cm lub mniejszej w osi krótkiej. Zmiany zidentyfikowane w innych metodach obrazowania (np. antygen błonowy specyficzny dla gruczołu krokowego (PSMA) lub cholinopozytonowa tomografia emisyjna (PET)), które nie są widoczne w tomografii komputerowej i/lub rezonansie magnetycznym lub scyntygrafii kości są dozwolone. W przypadku niejednoznacznych zmian w badaniu scyntygraficznym kości należy wykonać dodatkowe badania obrazowe zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
8. Badanie przesiewowe testosteronu w surowicy > 150 ng/dL.
9. Stopień sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stopień sprawności 0 lub 1 lub Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 70.
10. Brak wcześniejszego leczenia inhibitorem kinazy janusowej 2 (JAK2).

11. Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych:

    • Należy stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres badania i przez 60 dni kalendarzowych po przyjęciu ostatniej dawki badanego środka

12. Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania.
13. Frakcja wyrzutowa lewej komory serca ≥50% na podstawie badania echokardiograficznego lub skanowania wielobramkowego (MUGA).
14. Gotowość do dostarczenia krwi i tkanek do analizy badawczej. (zalecane, ale niekonieczne do włączenia do badania).

15. Odpowiednia czynność narządów określona przez następujące wartości laboratoryjne podczas badań przesiewowych:

    • Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST), transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT) i transaminazy alaninowej (ALT), transaminazy glutaminowo-pirogronowej (SGPT) w surowicy < 2,5 x górna granica normy (GGN).
    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​x GGN. U pacjentów z zespołem Gilberta, jeśli bilirubina całkowita jest >1,5 × GGN, zmierz bilirubinę bezpośrednią i pośrednią, a jeśli bilirubina bezpośrednia wynosi ≤1,5 ​​× GGN, pacjent może się kwalifikować).
    • Stężenie potasu w surowicy ≥ 3,5 mmol/l. Dozwolona jest suplementacja i ponowne badanie przesiewowe.
    • Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) > 45 ml/min na podstawie równania Cockrofta-Gaulta.
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/ml niezależna od transfuzji i/lub czynników wzrostu w ciągu trzech miesięcy przed randomizacją.
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl niezależnie od transfuzji i/lub czynników wzrostu w ciągu trzech miesięcy przed randomizacją.
    • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥500/µl.
    • Albumina surowicy ≥ 3,0 g/dl.
    • Odpowiednia koagulacja określona przez czas protrombinowy (PT) / międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1x,5 GGN.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniej leczony pakrytynibem.
2. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe terapią pozbawiającą androgenów i (lub) antyandrogenem pierwszej generacji (np. bikalutamid, nilutamid, flutamid) w biochemicznie nawrotowym raku prostaty. Dozwolona jest wcześniejsza terapia deprywacji androgenów (ADT) i/lub antyandrogenem pierwszej generacji w (neo)adiuwantowym, ostatecznym i/lub ratunkowym leczeniu w połączeniu z radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym, pod warunkiem że ostatnia skuteczna dawka ADT i/lub antyandrogenów pierwszej generacji -androgen wynosi > 9 miesięcy przed datą randomizacji, a całkowity czas trwania wcześniejszej terapii wynosi ≤ 36 miesięcy.
3. Wcześniejsze leczenie inhibitorem 17α-hydroksy/17,20-liazy (CYP17) (np. ketokonazolem, octanem abirateronu, galeteronem) lub antagonistą receptora androgenowego nowej generacji, w tym apalutamidem lub enzalutamidem.
4. Wcześniejsza chemioterapia raka gruczołu krokowego, z wyjątkiem sytuacji, gdy była stosowana w ramach leczenia neoadjuwantowego lub adjuwantowego i ostatnia dawka <= 6 miesięcy od randomizacji.
5. Stosowanie inhibitora 5-alfa-reduktazy w ciągu 42 dni przed randomizacją.
6. Użycie środków badawczych w ciągu 28 dni przed randomizacją.
7. Stosowanie innych zabronionych leków w ciągu siedmiu dni przed cyklem 1. Dzień 1 badania (patrz Załącznik 3 i 4, aby zapoznać się z listą zabronionych leków).
8. Leczenie ogólnoustrojowe silnym inhibitorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) lub silnym induktorem cytochromu P450 (CYP450) w ciągu 14 dni przed leczeniem Dzień 1.
9. Wcześniejsza obustronna orchiektomia.
10. Niekontrolowane nadciśnienie.
11. Wyjściowe ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B i C wg Childa-Pugha).
12. Współistniejąca choroba, która nie jest kontrolowana, taka jak aktywna infekcja, choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
13. Każda przewlekła choroba wymagająca większej dawki kortykosteroidu niż równowartość 10 mg prednizonu/prednizolonu na dobę.
14. Znaczące krwawienia w ostatnim czasie, zgodnie z klasyfikacją CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) stopnia ≥2 według National Cancer Institute (NCI) w ciągu trzech miesięcy poprzedzających leczenie, o ile nie zostały przyspieszone przez zdarzenie inicjujące (np. zabieg chirurgiczny, uraz lub uraz) )
15. Leczenie ogólnoustrojowe lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia, w tym lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, bezpośredni doustny lek przeciwzakrzepowy itp.), lekami przeciwpłytkowymi (z wyjątkiem dawek kwasu acetylosalicylowego ≤ 100 mg/dobę), czynnikami wzrostu śródbłonka naczyniowego (anty-VEGF) i codzienne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) hamujących COX-1 w ciągu 14 dni przed zabiegiem Dzień 1.
16. Leczenie ogólnoustrojowe lekami, które mogą wydłużyć czas od początku załamka Q do końca załamka T (odstęp QT) w ciągu 14 dni poprzedzających leczenie Dzień 1. Krótsze okresy wymywania mogą być dozwolone za zgodą głównego inicjatora, pod warunkiem, że okres wypłukiwania wynosi co najmniej pięć okresów półtrwania leku przed dniem 1 leczenia.
17. Każda choroba serca stopnia ≥2 według CTCAE w wywiadzie w ciągu sześciu miesięcy przed rozpoczęciem leczenia Dzień 1. Można rozważyć włączenie pacjentów z bezobjawowymi chorobami sercowo-naczyniowymi stopnia 2 niezwiązanymi z arytmią, za zgodą PI, jeśli są stabilni i mało prawdopodobne, aby wpłynęli na bezpieczeństwo pacjenta.
18. Wydłużenie odstępu QT skorygowane metodą Fridericia (QTcF) >450 ms lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT (np. niewydolność serca, hipokaliemia [zdefiniowana jako utrzymujące się i oporne na korektę stężenie potasu w surowicy <3,0 mEq/l]) lub zespół długiego odstępu QT w wywiadzie.
19. Zastoinowa niewydolność serca klasy II, III lub IV według New York Heart Association (Załącznik 7).
20. Każdy aktywny stan żołądkowo-jelitowy lub metaboliczny, który może zakłócać wchłanianie leków doustnych.
21. Aktywne lub niekontrolowane zapalne lub przewlekłe czynnościowe zaburzenia jelit, takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna, nieswoiste zapalenie jelit, przewlekła biegunka lub przewlekłe zaparcie.
22. Inny nowotwór złośliwy w ciągu trzech lat przed leczeniem Dzień 1, inny niż leczony leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub rak rogówki; wyleczony rak in situ szyjki macicy; lub raka piersi in situ po całkowitej resekcji chirurgicznej.
23. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca aktywna infekcja, choroba psychiczna lub sytuacja społeczna, która w ocenie lekarza prowadzącego ograniczyłaby zgodność z wymaganiami badania.
24. Znana seropozytywność dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności.
25. Znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu A, B lub C.