Pacritinib pour la rechute biochimique après traitement définitif du cancer de la prostate (BLAST)

Critère d'intégration:

1. Patients âgés de ≥ 18 ans.
2. Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement.
3. Prostatectomie radicale antérieure ou radiothérapie définitive.
4. Cancer de la prostate biochimiquement récurrent avec temps de doublement du PSA ≤ 9 mois au moment de l'entrée dans l'étude (calculé selon le nomogramme de la prostate du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) : https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time). Le calcul du temps de doublement du PSA doit inclure l'utilisation de toutes les valeurs de PSA disponibles obtenues au cours des 12 derniers mois avant la randomisation, avec un minimum de trois valeurs séparées par au moins deux semaines d'intervalle. Les valeurs de PSA utilisées pour calculer le temps de doublement du PSA doivent toutes être ≥ 0,1 ng/mL et doivent être mesurées dans le même laboratoire chaque fois que possible.
5. Radiothérapie adjuvante ou de sauvetage antérieure ou non candidat à la radiothérapie sur la base d'une évaluation clinique des caractéristiques de la maladie et des comorbidités du patient. (N/A pour les patients ayant subi une radiothérapie définitive).
6. PSA de dépistage > 0,5 ng/mL.
7. Aucune preuve définitive de métastases lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) de l'abdomen / du bassin et de la scintigraphie osseuse du corps entier radionucléide selon le jugement de l'investigateur. Les ganglions lymphatiques abdominaux et/ou pelviens mesurant 1,5 cm ou moins en petit axe de diamètre sont autorisés. Lésions identifiées sur d'autres modalités d'imagerie (par ex. l'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) ou la tomographie par émission de positrons choline (TEP)) qui ne sont pas visualisés au scanner et/ou à l'IRM ou à la scintigraphie osseuse radionucléide sont autorisés. Les lésions équivoques à la scintigraphie osseuse doivent être suivies d'une imagerie supplémentaire selon les indications cliniques.
8. Testostérone sérique de dépistage > 150 ng/dL.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status grade 0 ou 1 ou Karnofsky Performance Status ≥ 70.
10. Aucun traitement antérieur par inhibiteur de Janus Kinase 2 (JAK2).

11. Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, l'état post-vasectomie), doivent accepter l'un des éléments suivants :

    • Pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période d'étude et jusqu'à 60 jours civils après la dernière dose de l'agent de l'étude

12. Capacité à comprendre un document de consentement éclairé écrit et volonté de le signer.
13. Fraction d'éjection cardiaque ventriculaire gauche ≥ 50 % par échocardiogramme ou acquisition multigate (MUGA).
14. Disposé à fournir du sang et des tissus pour l'analyse de la recherche. (encouragé mais pas nécessaire pour l'inclusion dans l'essai).

15. Fonction organique adéquate telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage :

    • Aspartate transaminase sérique (AST), transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et alanine transaminase sérique (ALT), transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
    • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN. Chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert, si la bilirubine totale est > 1,5 × LSN, mesurer la bilirubine directe et indirecte et si la bilirubine directe est ≤ 1,5 × LSN, le sujet peut être éligible).
    • Potassium sérique ≥ 3,5 mmol/L. La supplémentation et le re-dépistage sont autorisés.
    • Débit de filtration glomérulaire estimé (GFR) > 45 ml/min en utilisant l'équation de Cockroft-Gault.
    • Plaquettes ≥ 100 000/mL indépendamment de la transfusion et/ou des facteurs de croissance dans les trois mois précédant la randomisation.
    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL indépendamment de la transfusion et/ou des facteurs de croissance dans les trois mois précédant la randomisation.
    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 500/µL.
    • Albumine sérique ≥ 3,0 g/dL.
    • Coagulation adéquate définie par le temps de prothrombine (PT) / rapport international normalisé (INR) et le temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1x.5 ULN.

Critère d'exclusion:

1. Précédemment traité par pacritinib.
2. Traitement systémique antérieur par thérapie de suppression androgénique et/ou anti-androgène de première génération (par ex. bicalutamide, nilutamide, flutamide) pour le cancer de la prostate biochimiquement récurrent. Une thérapie de suppression androgénique antérieure (ADT) et/ou un anti-androgène de première génération dans le cadre (néo)adjuvant, définitif et/ou de sauvetage en conjonction avec une radiothérapie ou une intervention chirurgicale est autorisé à condition que la dernière dose efficace d'ADT et/ou d'anti-androgène de première génération -androgène est > 9 mois avant la date de randomisation et la durée totale du traitement antérieur est ≤ 36 mois.
3. Traitement antérieur avec un inhibiteur de la 17α-hydroxy / 17,20-lyase (CYP17) (par exemple, le kétoconazole, l'acétate d'abiratérone, la galétérone) ou un antagoniste des récepteurs aux androgènes de nouvelle génération, y compris l'apalutamide ou l'enzalutamide.
4. Chimiothérapie antérieure pour le cancer de la prostate, sauf si administrée dans le cadre néoadjuvant ou adjuvant et dernière dose <= 6 mois à compter de la randomisation.
5. Utilisation d'un inhibiteur de la 5-alpha réductase dans les 42 jours précédant la randomisation.
6. Utilisation d'agents expérimentaux dans les 28 jours précédant la randomisation.
7. Utilisation d'autres médicaments interdits dans les sept jours précédant le cycle 1 Jour 1 de l'étude (voir les annexes 3 et 4 pour la liste des médicaments interdits).
8. Traitement systémique avec un puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou un puissant inducteur du cytochrome P450 (CYP450) dans les 14 jours précédant le jour 1 du traitement.
9. Orchidectomie bilatérale préalable.
10. Hypertension non contrôlée.
11. Insuffisance hépatique sévère de base (Child-Pugh Classe B & C).
12. Une maladie intercurrente non contrôlée, telle qu'une infection active, une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
13. Toute affection médicale chronique nécessitant une dose de corticostéroïde supérieure à l'équivalent de 10 mg de prednisone/prednisolone par jour.
14. Antécédents hémorragiques récents significatifs, tels que définis par le National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade ≥ 2 dans les trois mois précédant le jour 1 du traitement, à moins qu'ils n'aient été précipités par un événement déclencheur (par exemple, une intervention chirurgicale, un traumatisme ou une blessure) )
15. Traitement systémique avec des médicaments qui augmentent le risque de saignement, y compris les anticoagulants (warfarine, anticoagulant oral direct, etc.), les agents antiplaquettaires (sauf pour les doses d'aspirine ≤ 100 mg/jour), les agents du facteur de croissance endothélial vasculaire (anti-VEGF) et utilisation quotidienne d'agents anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) inhibiteurs de la COX-1 dans les 14 jours précédant le traitement Jour 1.
16. Traitement systémique avec des médicaments qui peuvent prolonger le temps entre le début de l'onde Q et la fin de l'onde T (intervalle QT) dans les 14 jours précédant le jour 1 du traitement. Des périodes de sevrage plus courtes peuvent être autorisées avec l'approbation de l'incestigateur principal, à condition que la période de sevrage soit d'au moins cinq demi-vies du médicament avant le jour 1 du traitement.
17. Tout antécédent de troubles cardiaques de grade CTCAE ≥ 2 dans les six mois précédant le jour 1 du traitement. Les patients atteints de troubles cardiovasculaires asymptomatiques de grade 2 sans dysrythmie peuvent être inclus, avec l'approbation du PI, s'ils sont stables et peu susceptibles d'affecter la sécurité du patient.
18. QT corrigé par la méthode de Fridericia (QTcF) allongement > 450 ms ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie [définie comme un potassium sérique < 3,0 mEq/L qui est persistant et réfractaire à la correction]) , ou antécédents de syndrome de l'intervalle QT long.
19. Insuffisance cardiaque congestive de classe II, III ou IV de la New York Heart Association (annexe 7).
20. Toute condition gastro-intestinale (GI) ou métabolique active qui pourrait interférer avec l'absorption des médicaments oraux.
21. Trouble intestinal fonctionnel inflammatoire ou chronique actif ou incontrôlé tel que la maladie de Crohn, la maladie intestinale inflammatoire, la diarrhée chronique ou la constipation chronique.
22. Autre tumeur maligne dans les trois ans précédant le jour 1 du traitement, autre que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou de la cornée traité curativement ; carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement; ou carcinome mammaire in situ après résection chirurgicale complète.
23. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active en cours, une maladie psychiatrique ou une situation sociale qui, de l'avis du médecin traitant, limiterait la conformité aux exigences de l'étude.
24. Séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine.
25. Infection active connue par le virus de l'hépatite A, B ou C.