Пакритиниб при биохимическом рецидиве после радикального лечения рака предстательной железы (BLAST)

Критерии включения:

1. Пациенты в возрасте ≥ 18 лет.
2. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы.
3. Предшествующая радикальная простатэктомия или радикальное облучение.
4. Биохимически рецидивирующий рак предстательной железы со временем удвоения ПСА ≤ 9 месяцев на момент включения в исследование (рассчитано по номограмме простаты Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC): https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time). Расчет времени удвоения ПСА должен включать использование всех доступных значений ПСА, полученных в течение последних 12 месяцев до рандомизации, с минимум тремя значениями, разделенными интервалом не менее двух недель. Все значения ПСА, используемые для расчета времени удвоения ПСА, должны быть ≥ 0,1 нг/мл и должны измеряться в одной и той же лаборатории, когда это возможно.
5. Предшествующее адъювантное или спасительное облучение или отсутствие кандидата на облучение на основании клинической оценки характеристик заболевания и сопутствующих заболеваний пациента. (Н/Д для пациентов, перенесших радикальную лучевую терапию).
6. Скрининг ПСА > 0,5 нг/мл.
7. Нет четких доказательств наличия метастазов при скрининговой компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) брюшной полости/таза и радионуклидном сканировании костей всего тела по заключению исследователя. Допускаются абдоминальные и/или тазовые лимфатические узлы размером 1,5 см или менее в диаметре по короткой оси. Поражения, выявленные с помощью других методов визуализации (например, Разрешается определение простатического специфического мембранного антигена (ПСМА) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с холином, которые не визуализируются при КТ и/или МРТ или радионуклидном сканировании костей. Сомнительные поражения при сканировании костей должны сопровождаться дополнительной визуализацией по клиническим показаниям.
8. Скрининг сывороточного тестостерона > 150 нг/дл.
9. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности 0 или 1 или статус эффективности Карновского ≥ 70.
10. Предварительного лечения ингибитором янус-киназы 2 (JAK2) не проводилось.

11. Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), должны согласиться с одним из следующих условий:

    • Практикуйте эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследования и в течение 60 календарных дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

12. Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать.
13. Фракция выброса левого желудочка сердца ≥50% по эхокардиограмме или сканированию с множественным входом (MUGA).
14. Готовы предоставить кровь и ткани для исследовательского анализа. (рекомендуется, но не является обязательным для включения в испытание).

15. Адекватная функция органов, определяемая следующими лабораторными показателями при скрининге:

    • Уровень аспартаттрансаминазы в сыворотке (АСТ), глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы в сыворотке (SGOT) и аланинтрансаминазы в сыворотке (АЛТ), сывороточной глутаминпировиноградной трансаминазы (SGPT) < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН).
    • Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​х ВГН. У субъектов с синдромом Жильбера, если общий билирубин > 1,5 × ВГН, измерьте прямой и непрямой билирубин, а если прямой билирубин ≤ 1,5 × ВГН, субъект может соответствовать критериям).
    • Калий сыворотки ≥ 3,5 ммоль/л. Допускается доработка и повторная проверка.
    • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 45 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
    • Тромбоциты ≥ 100 000/мл независимо от переливания крови и/или факторов роста в течение трех месяцев до рандомизации.
    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл независимо от переливания крови и/или факторов роста в течение трех месяцев до рандомизации.
    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥500/мкл.
    • Сывороточный альбумин ≥ 3,0 г/дл.
    • Адекватная коагуляция определяется протромбиновым временем (ПВ)/международным нормализованным отношением (МНО) и частичным тромбопластиновым временем (ЧТВ) ≤ 1x,5 ВГН.

Критерий исключения:

1. Ранее лечился пакритинибом.
2. Предшествующее системное лечение андрогенной депривационной терапией и/или антиандрогенными препаратами первого поколения (например, бикалутамид, нилутамид, флутамид) при биохимически рецидивирующем раке предстательной железы. Предварительная андроген-депривационная терапия (АДТ) и/или антиандрогенные препараты первого поколения в (нео)адъювантной, окончательной и/или спасительной терапии в сочетании с лучевой терапией или хирургическим вмешательством разрешены при условии, что последняя эффективная доза АДТ и/или антиандрогенных препаратов первого поколения -андроген > 9 месяцев до даты рандомизации, а общая продолжительность предшествующей терапии составляет ≤ 36 месяцев.
3. Предварительное лечение ингибитором 17α-гидрокси/17,20-лиазы (CYP17) (например, кетоконазолом, абиратерона ацетатом, галетероном) или антагонистом андрогенных рецепторов нового поколения, включая апалутамид или энзалутамид.
4. Предшествующая химиотерапия рака предстательной железы, за исключением случаев, когда она вводилась в неоадъювантном или адъювантном режиме, а последняя доза <= 6 месяцев с момента рандомизации.
5. Использование ингибитора 5-альфа-редуктазы в течение 42 дней до рандомизации.
6. Использование исследуемых агентов в течение 28 дней до рандомизации.
7. Использование других запрещенных препаратов в течение семи дней до 1-го дня цикла исследования (см. список запрещенных препаратов в Приложениях 3 и 4).
8. Системное лечение сильным ингибитором цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) или сильным индуктором цитохрома P450 (CYP450) в течение 14 дней до первого дня лечения.
9. Предшествующая двусторонняя орхиэктомия.
10. Неконтролируемая артериальная гипертензия.
11. Исходная тяжелая печеночная недостаточность (классы B и C по Чайлд-Пью).
12. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, такое как активная инфекция, психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
13. Любое хроническое заболевание, требующее более высокой дозы кортикостероидов, чем эквивалент 10 мг преднизолона/преднизолона в день.
14. Значительное недавнее кровотечение в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) степени ≥2 в течение трех месяцев до начала лечения в 1-й день, если оно не было вызвано провоцирующим событием (например, хирургическим вмешательством, травмой или повреждением). )
15. Системное лечение препаратами, повышающими риск кровотечения, включая антикоагулянты (варфарин, прямой пероральный антикоагулянт и т. д.), антитромбоцитарные средства (за исключением доз аспирина ≤ 100 мг/сутки), препараты фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF) и ежедневное использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВП), ингибирующих ЦОГ-1, в течение 14 дней до начала лечения. День 1.
16. Системное лечение лекарствами, которые могут продлить время от начала зубца Q до конца зубца T (интервал QT) в течение 14 дней до лечения День 1. Более короткие периоды вымывания могут быть разрешены с одобрения главного инцестигатора, при условии, что период вымывания составляет не менее пяти периодов полувыведения препарата до начала лечения в 1-й день.
17. Любая история сердечно-сосудистых заболеваний ≥2 степени по CTCAE в течение шести месяцев до лечения. День 1. Пациенты с бессимптомными сердечно-сосудистыми заболеваниями без аритмии 2 степени могут быть рассмотрены для включения с одобрения ИП, если они стабильны и маловероятно влияют на безопасность пациента.
18. QT, скорректированный по методу Фридериции (QTcF), удлинение >450 мс или другие факторы, которые повышают риск удлинения интервала QT (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия [определяется как уровень калия в сыворотке <3,0 мЭкв/л, стойкий и не поддающийся коррекции]) или синдром удлиненного интервала QT в анамнезе.
19. Застойная сердечная недостаточность класса II, III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (Приложение 7).
20. Любое активное желудочно-кишечное (ЖКТ) или метаболическое состояние, которое может помешать всасыванию пероральных препаратов.
21. Активное или неконтролируемое воспалительное или хроническое функциональное расстройство кишечника, такое как болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, хроническая диарея или хронический запор.
22. Другие злокачественные новообразования в течение трех лет до начала лечения в День 1, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или роговицы, подвергнутых радикальному лечению; радикально леченная карцинома in situ шейки матки; или рак молочной железы in situ после полной хирургической резекции.
23. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую активную инфекцию, психическое заболевание или социальную ситуацию, которая, по мнению лечащего врача, может ограничить соблюдение требований исследования.
24. Известна серопозитивность к вирусу иммунодефицита человека.
25. Известная активная инфекция вируса гепатита А, В или С.