Pacritinib voor biochemische terugval na definitieve behandeling van prostaatkanker (BLAST)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten van ≥ 18 jaar.
2. Histologisch of cytologisch bevestigd prostaatadenocarcinoom.
3. Eerdere radicale prostatectomie of definitieve bestraling.
4. Biochemisch recidiverende prostaatkanker met PSA-verdubbelingstijd ≤ 9 maanden op het moment van aanvang van de studie (berekend volgens Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prostaatnomogram: https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time). De berekening van de PSA-verdubbelingstijd moet het gebruik omvatten van alle beschikbare PSA-waarden die in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie zijn verkregen, met een minimum van drie waarden met een tussenpoos van ten minste twee weken. De PSA-waarden die worden gebruikt om de PSA-verdubbelingstijd te berekenen, moeten allemaal ≥ 0,1 ng/ml zijn en moeten waar mogelijk in hetzelfde laboratorium worden gemeten.
5. Voorafgaande adjuvante of reddingsstraling of geen kandidaat voor bestraling op basis van klinische beoordeling van ziektekenmerken en comorbiditeit van de patiënt. (N.v.t. voor patiënten die definitieve radiotherapie hebben ondergaan).
6. Screening PSA > 0,5 ng/ml.
7. Geen definitief bewijs van metastasen bij screening gecomputeriseerde tomografiescan (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van buik/bekken en botscan van het hele lichaam met radionucliden volgens het oordeel van de onderzoeker. Buik- en/of bekkenlymfeklieren met een diameter van 1,5 cm of minder in de korte as zijn toegestaan. Laesies geïdentificeerd op andere beeldvormingsmodaliteiten (bijv. prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA) of choline positronemissietomografie (PET)) die niet zichtbaar zijn op CT en/of MRI of radionuclide botscan zijn toegestaan. Twijfelachtige laesies op botscan moeten worden opgevolgd met aanvullende beeldvorming, zoals klinisch geïndiceerd.
8. Screening serumtestosteron > 150 ng/dL.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status graad 0 of 1 of Karnofsky Performance Status ≥ 70.
10. Geen eerdere behandeling met Janus Kinase 2 (JAK2)-remmers.

11. Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten akkoord gaan met een van de volgende zaken:

    • Oefen effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 60 kalenderdagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

12. Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het te ondertekenen.
13. Linkerventrikel cardiale ejectiefractie van ≥50% door echocardiogram of multigated acquisitie (MUGA) scan.
14. Bereid om bloed en weefsel te verstrekken voor onderzoeksanalyse. (aangemoedigd maar niet noodzakelijk voor opname in proef).

15. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden bij screening:

    • Serumaspartaattransaminase (AST), serumglutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en serumalaninetransaminase (ALT), serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) < 2,5 x bovengrens van normaal (ULN).
    • Totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN. Bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert, als de totale bilirubine >1,5 × ULN is, meet dan direct en indirect bilirubine en als de directe bilirubine ≤1,5 ​​× ULN is, kan de proefpersoon in aanmerking komen).
    • Serumkalium ≥ 3,5 mmol/L. Suppletie en herscreening is toegestaan.
    • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 45 ml/min met behulp van de Cockroft-Gault-vergelijking.
    • Bloedplaatjes ≥ 100.000/ml onafhankelijk van transfusie en/of groeifactoren binnen drie maanden voorafgaand aan randomisatie.
    • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL onafhankelijk van transfusie en/of groeifactoren binnen drie maanden voorafgaand aan randomisatie.
    • Absoluut aantal neutrofielen ≥500/µL.
    • Serumalbumine ≥ 3,0 g/dl.
    • Adequate coagulatie gedefinieerd door protrombinetijd (PT) / internationaal genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1x.5 ULN.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerder behandeld met pacritinib.
2. Voorafgaande systemische behandeling met androgeendeprivatietherapie en/of eerste generatie antiandrogeen (bijv. bicalutamide, nilutamide, flutamide) voor biochemisch recidiverende prostaatkanker. Voorafgaande androgeendeprivatietherapie (ADT) en/of eerste generatie antiandrogeen in de (neo)adjuvante, definitieve en/of salvage setting in combinatie met bestraling of chirurgie is toegestaan ​​mits laatste effectieve dosis ADT en/of eerste generatie anti -androgeen is > 9 maanden voorafgaand aan de datum van randomisatie en de totale duur van eerdere therapie is ≤ 36 maanden.
3. Eerdere behandeling met 17α-hydroxy/17,20-lyase (CYP17)-remmer (bijv. ketoconazol, abirateronacetaat, galeteron) of een androgeenreceptorantagonist van de volgende generatie, waaronder apalutamide of enzalutamide.
4. Voorafgaande chemotherapie voor prostaatkanker, behalve indien toegediend in de neoadjuvante of adjuvante setting en laatste dosis <= 6 maanden na randomisatie.
5. Gebruik van 5-alfa-reductaseremmer binnen 42 dagen voorafgaand aan randomisatie.
6. Gebruik van onderzoeksmiddelen binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
7. Gebruik van andere verboden medicijnen binnen zeven dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 van het onderzoek (zie bijlage 3 en 4 voor een lijst met verboden medicijnen).
8. Systemische behandeling met een sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmer of een sterke cytochroom P450 (CYP450)-inductor binnen 14 dagen voorafgaand aan behandeling Dag 1.
9. Voorafgaande bilaterale orchidectomie.
10. Ongecontroleerde hypertensie.
11. Ernstige leverfunctiestoornis bij baseline (Child-Pugh klasse B & C).
12. Een bijkomende ziekte die niet onder controle is, zoals een actieve infectie, psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
13. Elke chronische medische aandoening die een hogere dosis corticosteroïden vereist dan een equivalent van 10 mg prednison/prednisolon per dag.
14. Significante recente bloedingsgeschiedenis, zoals gedefinieerd als National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad≥2 binnen drie maanden voorafgaand aan behandeling Dag 1, tenzij versneld door een aanzettende gebeurtenis (bijv. operatie, trauma of verwonding) )
15. Systemische behandeling met medicijnen die het risico op bloedingen verhogen, waaronder anticoagulantia (warfarine, directe orale anticoagulantia, etc.), plaatjesaggregatieremmers (behalve aspirinedoseringen van ≤ 100 mg/dag), vasculaire endotheliale groeifactor (anti-VEGF) middelen, en dagelijks gebruik van COX-1-remmende niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's) binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling Dag 1.
16. Systemische behandeling met medicijnen die de tijd vanaf het begin van de Q-golf tot het einde van de T-golf (QT-interval) kunnen verlengen binnen 14 dagen voorafgaand aan behandeling Dag 1. Kortere wash-outperioden kunnen worden toegestaan ​​met toestemming van de hoofdaanstichter, op voorwaarde dat de wash-outperiode ten minste vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel is voorafgaand aan behandelingsdag 1.
17. Elke voorgeschiedenis van CTCAE-graad ≥2 hartaandoeningen binnen zes maanden vóór behandelingsdag 1. Patiënten met asymptomatische graad 2 niet-dysritmie cardiovasculaire aandoeningen kunnen worden overwogen, met goedkeuring van de PI, indien stabiel en het onwaarschijnlijk is dat dit de veiligheid van de patiënt beïnvloedt.
18. QT-gecorrigeerd door de Fridericia-methode (QTcF) verlenging >450 ms of andere factoren die het risico op verlenging van het QT-interval verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie [gedefinieerd als serumkalium <3,0 mEq/L dat persistent is en ongevoelig voor correctie]) of een voorgeschiedenis van het lange QT-intervalsyndroom.
19. Congestief hartfalen van de New York Heart Association klasse II, III of IV (bijlage 7).
20. Elke actieve gastro-intestinale (GI) of metabole aandoening die de absorptie van orale medicatie kan verstoren.
21. Actieve of ongecontroleerde inflammatoire of chronische functionele darmaandoening zoals de ziekte van Crohn, inflammatoire darmaandoening, chronische diarree of chronische constipatie.
22. Andere maligniteit binnen drie jaar voorafgaand aan behandeling Dag 1, anders dan curatief behandelde basaalcel- of plaveiselcelhuid- of hoornvlieskanker; curatief behandeld carcinoom in situ van de cervix; of in situ mammacarcinoom na volledige chirurgische resectie.
23. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende actieve infectie, psychiatrische ziekte of sociale situatie die, naar het oordeel van de behandelend arts, de naleving van de studievereisten zou beperken.
24. Bekende seropositiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus.
25. Bekende actieve hepatitis A-, B- of C-virusinfectie.