Pacritinibe para recaída bioquímica após tratamento definitivo para câncer de próstata (BLAST)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com idade ≥ 18 anos.
2. Adenocarcinoma de próstata confirmado histologicamente ou citologicamente.
3. Prostatectomia radical prévia ou radiação definitiva.
4. Câncer de próstata bioquimicamente recorrente com tempo de duplicação do PSA ≤ 9 meses no momento da entrada no estudo (calculado por nomograma de próstata do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC): https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time). O cálculo do tempo de duplicação do PSA deve incluir o uso de todos os valores de PSA disponíveis obtidos nos últimos 12 meses antes da randomização, com um mínimo de três valores separados por pelo menos duas semanas de intervalo. Os valores de PSA usados ​​para calcular o tempo de duplicação do PSA devem ser todos ≥ 0,1 ng/mL e devem ser medidos no mesmo laboratório sempre que possível.
5. Radiação adjuvante ou de resgate anterior ou não candidato a radiação com base na avaliação clínica das características da doença e comorbidades do paciente. (N/A para pacientes submetidos à radioterapia definitiva).
6. Rastreamento de PSA > 0,5 ng/mL.
7. Nenhuma evidência definitiva de metástases na triagem de tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) do abdome/pelve e cintilografia óssea de corpo inteiro com radionuclídeos de acordo com o julgamento do investigador. Linfonodos abdominais e/ou pélvicos medindo 1,5 cm ou menos no diâmetro do eixo curto são permitidos. As lesões identificadas em outras modalidades de imagem (por exemplo, antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) ou tomografia por emissão de pósitrons de colina (PET)) que não são visualizados na TC e/ou RM ou cintilografia óssea com radionuclídeos são permitidos. Lesões ambíguas na cintilografia óssea devem ser acompanhadas com exames de imagem adicionais, conforme indicado clinicamente.
8. Triagem de testosterona sérica > 150 ng/dL.
9. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) grau 0 ou 1 ou estado de desempenho de Karnofsky ≥ 70.
10. Nenhum tratamento anterior com inibidor de Janus Kinase 2 (JAK2).

11. Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar com um dos seguintes:

    • Praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período do estudo e até 60 dias corridos após a última dose do agente do estudo

12. Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e disposição para assiná-lo.
13. Fração de ejeção cardíaca do ventrículo esquerdo de ≥50% por ecocardiograma ou aquisição multigatada (MUGA).
14. Disposto a fornecer sangue e tecido para análise de pesquisa. (encorajado, mas não necessário para inclusão no estudo).

15. Função adequada do órgão conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais na triagem:

    • Aspartato transaminase sérica (AST), transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT) e alanina transaminase sérica (ALT), transaminase glutâmico pirúvica sérica (SGPT) < 2,5 x limite superior do normal (LSN).
    • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN. Em indivíduos com síndrome de Gilbert, se a bilirrubina total for >1,5 × LSN, meça a bilirrubina direta e indireta e se a bilirrubina direta for ≤1,5 ​​× LSN, o indivíduo pode ser elegível).
    • Potássio sérico ≥ 3,5 mmol/L. Suplementação e reavaliação são permitidas.
    • Taxa de filtração glomerular (TFG) estimada > 45 ml/min usando a equação de Cockroft-Gault.
    • Plaquetas ≥ 100.000/mL independente de transfusão e/ou fatores de crescimento dentro de três meses antes da randomização.
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL independente de transfusão e/ou fatores de crescimento nos três meses anteriores à randomização.
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥500/µL.
    • Albumina sérica ≥ 3,0 g/dL.
    • Coagulação adequada definida pelo tempo de protrombina (TP) / razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1x,5 LSN.

Critério de exclusão:

1. Tratado anteriormente com pacritinibe.
2. Tratamento sistêmico prévio com terapia de privação androgênica e/ou antiandrogênicos de primeira geração (por exemplo, bicalutamida, nilutamida, flutamida) para câncer de próstata bioquimicamente recorrente. A terapia prévia de privação de androgênio (ADT) e/ou antiandrogênio de primeira geração no cenário (neo)adjuvante, definitivo e/ou de resgate em conjunto com radiação ou cirurgia é permitida, desde que a última dose eficaz de ADT e/ou anti de primeira geração -androgênio é > 9 meses antes da data de randomização e a duração total da terapia anterior é ≤ 36 meses.
3. Tratamento prévio com inibidor de 17α-hidroxi/17,20-liase (CYP17) (por exemplo, cetoconazol, acetato de abiraterona, galeterona) ou antagonista de receptor de andrógeno de última geração, incluindo apalutamida ou enzalutamida.
4. Quimioterapia prévia para câncer de próstata, exceto se administrada no cenário neoadjuvante ou adjuvante e última dose <= 6 meses a partir da randomização.
5. Uso de inibidor de 5-alfa redutase dentro de 42 dias antes da randomização.
6. Uso de agentes experimentais dentro de 28 dias antes da randomização.
7. Uso de outros medicamentos proibidos dentro de sete dias antes do Ciclo 1 Dia 1 no estudo (consulte os Apêndices 3 e 4 para obter uma lista de medicamentos proibidos).
8. Tratamento sistêmico com um forte inibidor do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ou um forte indutor do citocromo P450 (CYP450) dentro de 14 dias antes do tratamento Dia 1.
9. Orquiectomia bilateral prévia.
10. Hipertensão não controlada.
11. Insuficiência hepática grave basal (Child-Pugh Classes B e C).
12. Uma doença intercorrente que não é controlada, como infecção ativa, doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
13. Qualquer condição médica crônica que requeira uma dose maior de corticosteroide do que o equivalente a 10 mg de prednisona/prednisolona por dia.
14. Histórico de sangramento recente significativo, conforme definido pelo National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau ≥2 dentro de três meses antes do tratamento Dia 1, a menos que precipitado por um evento desencadeante (por exemplo, cirurgia, trauma ou lesão )
15. Tratamento sistêmico com medicamentos que aumentam o risco de sangramento, incluindo anticoagulantes (varfarina, anticoagulante oral direto etc.), agentes antiplaquetários (exceto aspirina em dosagens ≤ 100mg/dia), agentes do fator de crescimento endotelial vascular (anti-VEGF) e uso diário de agentes anti-inflamatórios não esteróides inibidores da COX-1 (AINEs) dentro de 14 dias antes do tratamento Dia 1.
16. Tratamento sistêmico com medicamentos que podem prolongar o tempo desde o início da onda Q até o final da onda T (intervalo QT) dentro de 14 dias antes do dia 1 do tratamento. Períodos de washout mais curtos podem ser permitidos com a aprovação do investigador principal, desde que o período de washout seja de pelo menos cinco meias-vidas do medicamento antes do dia 1 do tratamento.
17. Qualquer história de condições cardíacas de grau ≥2 CTCAE dentro de seis meses antes do tratamento Dia 1. Pacientes com condições cardiovasculares assintomáticas de grau 2 não arritmia podem ser considerados para inclusão, com a aprovação do IP, se estáveis ​​e improváveis ​​de afetar a segurança do paciente.
18. QT corrigido pelo método Fridericia (QTcF) prolongamento >450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia [definido como potássio sérico <3,0 mEq/L que é persistente e refratário à correção]) , ou história de síndrome do intervalo QT longo.
19. Insuficiência cardíaca congestiva classe II, III ou IV da New York Heart Association (Apêndice 7).
20. Qualquer condição gastrointestinal (GI) ou metabólica ativa que possa interferir na absorção da medicação oral.
21. Distúrbio intestinal inflamatório ou funcional crônico ativo ou descontrolado, como doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, diarreia crônica ou constipação crônica.
22. Outra malignidade dentro de três anos antes do tratamento Dia 1, exceto células basais ou células escamosas tratadas curativamente ou câncer de córnea; carcinoma in situ do colo do útero tratado curativamente; ou carcinoma de mama in situ após ressecção cirúrgica completa.
23. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa em andamento, doença psiquiátrica ou situação social que, no julgamento do médico assistente, limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
24. Soropositividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana.
25. Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite A, B ou C.