Pakritinibi biokemialliseen relapsiin eturauhassyövän lopullisen hoidon jälkeen (BLAST)

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥ 18-vuotiaat potilaat.
2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma.
3. Aiempi radikaali prostatektomia tai lopullinen säteily.
4. Biokemiallisesti uusiutuva eturauhassyöpä, jonka PSA:n kaksinkertaistumisaika on ≤ 9 kuukautta tutkimukseen osallistumishetkellä (laskettu Memorial Sloan Kettering Cancer Centerin (MSKCC) eturauhasen nomogrammin mukaan: https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time). PSA:n kaksinkertaistumisajan laskennassa tulee käyttää kaikkia saatavilla olevia PSA-arvoja, jotka on saatu viimeisen 12 kuukauden aikana ennen satunnaistamista, ja vähintään kolmen arvon välillä on oltava vähintään kahden viikon välein. PSA:n kaksinkertaistumisajan laskemiseen käytettyjen PSA-arvojen on oltava ≥ 0,1 ng/ml, ja ne tulee mitata samassa laboratoriossa aina, kun se on mahdollista.
5. Aikaisempi adjuvantti- tai pelastussäteilytys tai ei ehdokas säteilylle sairauden ominaisuuksien ja potilaan liitännäissairauksien kliinisen arvioinnin perusteella. (N/A potilaille, joille on tehty lopullinen sädehoito).
6. Seulonta PSA > 0,5 ng/ml.
7. Ei lopullisia todisteita etäpesäkkeistä seulonnassa tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) vatsan/lantion alueelta ja radionuklidien koko kehon luukuvauksella tutkijan arvion mukaan. Vatsan ja/tai lantion imusolmukkeet, joiden pituus on enintään 1,5 cm lyhyen akselin halkaisijalla, ovat sallittuja. Muilla kuvantamismenetelmillä (esim. eturauhasspesifinen kalvoantigeeni (PSMA) tai koliinipositroniemissiotomografia (PET)), joita ei visualisoida TT- ja/tai MRI- tai radionuklidiluun skannauksella. Epäselviä vaurioita luuskannauksessa tulee seurata lisäkuvauksella kliinisen aiheen mukaan.
8. Seerumin testosteronin seulonta > 150 ng/dl.
9. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytaso 0 tai 1 tai Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 70.
10. Ei aikaisempaa Janus Kinase 2 (JAK2) -estäjähoitoa.

11. Miespotilaiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), on hyväksyttävä yksi seuraavista:

    • Käytä tehokasta esteehkäisyä koko tutkimusjakson ajan ja 60 kalenteripäivää viimeisen tutkimusaineen annoksen jälkeen

12. Kyky ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja halukkuus allekirjoittaa se.
13. Vasemman kammion sydämen ejektiofraktio ≥ 50 % kaikukardiogrammin tai moniportaisen hankinnan (MUGA) skannauksen perusteella.
14. Valmis antamaan verta ja kudosta tutkimusanalyysiin. (kannustettu, mutta ei välttämätön oikeudenkäyntiin sisällyttämiseksi).

15. Riittävä elimen toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan seulonnassa:

    • Seerumin aspartaattitransaminaasi (AST), seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT) ja seerumin alaniinitransaminaasi (ALT), seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT) < 2,5 x normaalin yläraja (ULN).
    • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Jos koehenkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini on > 1,5 × ULN, mittaa suora ja epäsuora bilirubiini ja jos suora bilirubiini on ≤ 1,5 × ULN, koehenkilö voi olla kelvollinen).
    • Seerumin kalium ≥ 3,5 mmol/L. Täydennys ja uusintatarkastus ovat sallittuja.
    • Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) > 45 ml/min käyttäen Cockroft-Gault-yhtälöä.
    • Verihiutaleet ≥ 100 000/ml riippumatta verensiirrosta ja/tai kasvutekijöistä kolmen kuukauden aikana ennen satunnaistamista.
    • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl verensiirrosta ja/tai kasvutekijöistä riippumatta kolmen kuukauden aikana ennen satunnaistamista.
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥500/µL.
    • Seerumin albumiini ≥ 3,0 g/dl.
    • Riittävä koagulaatio, joka määritellään protrombiiniajalla (PT) / kansainvälisellä normalisoidulla suhteella (INR) ja osittaisella tromboplastiiniajalla (PTT) ≤ 1x,5 ULN.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiemmin hoidettu pakritinibillä.
2. Aiempi systeeminen hoito androgeenideprivaatiohoidolla ja/tai ensimmäisen sukupolven antiandrogeenihoidolla (esim. bikalutamidi, nilutamidi, flutamidi) biokemiallisesti uusiutuvan eturauhassyövän hoitoon. Aiempi androgeenideprivaatiohoito (ADT) ja/tai ensimmäisen sukupolven antiandrogeeni (neo)adjuvantissa, lopullisessa ja/tai pelastavassa asetuksessa säteilyn tai leikkauksen yhteydessä on sallittua edellyttäen, että viimeinen tehokas annos ADT:tä ja/tai ensimmäisen sukupolven antiannosta -androgeeni on > 9 kuukautta ennen satunnaistamisen päivämäärää ja aiemman hoidon kokonaiskesto on ≤ 36 kuukautta.
3. Aikaisempi hoito 17α-hydroksi/17,20-lyaasin (CYP17) estäjillä (esim. ketokonatsoli, abirateroniasetaatti, galeteroni) tai seuraavan sukupolven androgeenireseptorin antagonisti, mukaan lukien apalutamidi tai entsalutamidi.
4. Aiempi kemoterapia eturauhassyövän hoitoon, paitsi jos sitä on annettu neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona ja viimeinen annos <= 6 kuukautta satunnaistamisen jälkeen.
5. 5-alfa-reduktaasin estäjän käyttö 42 päivän aikana ennen satunnaistamista.
6. Tutkimusaineiden käyttö 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
7. Muiden kiellettyjen lääkkeiden käyttö seitsemän päivän aikana ennen sykliä 1 Tutkimuspäivä 1 (katso liitteet 3 ja 4 luettelosta kielletyistä lääkkeistä).
8. Systeeminen hoito vahvalla sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) -estäjillä tai voimakkaalla sytokromi P450 (CYP450) indusoijalla 14 päivän sisällä ennen hoitoa Päivä 1.
9. Aikaisempi kahdenvälinen orkiektomia.
10. Hallitsematon verenpainetauti.
11. Vaikea maksan vajaatoiminta lähtötilanteessa (Child-Pugh-luokat B ja C).
12. Väliaikainen sairaus, jota ei hallita, kuten aktiivinen infektio, psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
13. Mikä tahansa krooninen sairaus, joka vaatii suurempaa kortikosteroidiannosta kuin 10 mg prednisonia/prednisolonia päivässä.
14. Merkittävä äskettäinen verenvuotohistoria, joka on määritelty National Cancer Instituten (NCI) haitallisten tapahtumien yleisiksi terminologiakriteereiksi (CTCAE) asteikolla ≥2 kolmen kuukauden aikana ennen hoitoa päivää 1, ellei sitä saa aikaan kiihottava tapahtuma (esim. leikkaus, trauma tai vamma) )
15. Systeeminen hoito lääkkeillä, jotka lisäävät verenvuotoriskiä, ​​mukaan lukien antikoagulantit (varfariini, suora oraalinen antikoagulantti jne.), verihiutaleiden estäjät (paitsi aspiriiniannokset ≤ 100 mg/vrk), verisuonten endoteelin kasvutekijät (anti-VEGF) ja COX-1:tä estävien ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) päivittäinen käyttö 14 päivän aikana ennen hoitoa Päivä 1.
16. Systeeminen hoito lääkkeillä, jotka voivat pidentää aikaa Q-aallon alusta T-aallon loppuun (QT-aika) 14 päivän sisällä ennen hoitoa Päivä 1. Lyhyemmät huuhtoutumisajat voidaan sallia pääkiihottajan luvalla, edellyttäen, että huuhtoutumisaika on vähintään viisi lääkkeen puoliintumisaikaa ennen hoitoa päivää 1.
17. Kaikki CTCAE-asteen ≥2 sydänsairaudet anamneesissa kuuden kuukauden aikana ennen hoitoa Päivä 1. Potilaiden, joilla on oireettomia asteen 2 ei-rytmihäiriöitä sisältäviä sydän- ja verisuonisairauksia, voidaan harkita ottamista mukaan PI:n suostumuksella, jos tilanne on vakaa ja ei todennäköisesti vaikuta potilasturvallisuuteen.
18. Fridericia-menetelmällä (QTcF) korjattu QT-ajan pidentyminen > 450 ms tai muut tekijät, jotka lisäävät QT-ajan pidentymisen riskiä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia [määritelty seerumin kaliumarvoksi <3,0 mEq/l, joka on jatkuvaa ja ei kestä korjausta]) tai pitkä QT-ajan oireyhtymä.
19. New York Heart Associationin luokka II, III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (Liite 7).
20. Mikä tahansa aktiivinen maha-suolikanava (GI) tai aineenvaihduntatila, joka voi häiritä suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä.
21. Aktiivinen tai hallitsematon tulehduksellinen tai krooninen toiminnallinen suolistosairaus, kuten Crohnin tauti, tulehduksellinen suolistosairaus, krooninen ripuli tai krooninen ummetus.
22. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kolmen vuoden aikana ennen hoitoa Päivä 1, muu kuin parantavasti hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä tai sarveiskalvosyöpä; parantavasti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ; tai in situ rintasyöpä täydellisen kirurgisen resektion jälkeen.
23. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva aktiivinen infektio, psykiatrinen sairaus tai sosiaalinen tilanne, joka hoitavan lääkärin arvion mukaan rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista.
24. Tunnettu seropositiivisuus ihmisen immuunikatovirukselle.
25. Tunnettu aktiivinen A-, B- tai C-hepatiittivirusinfektio.