Hodnocení bezpečnosti a účinnosti tivozanibu (AV-951) u cholangiokarcinomu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

  1. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným cholangiokarcinomem Laboratoří patologie NCI. Lze použít archivní vzorek nádoru, ale pokud archivní tkáň není k dispozici nebo není dostatečná, bude vyžadována biopsie tkáně.
  2. Pacienti musí mít cholangiokarcinom, který není vhodný k resekci.
  3. Pacienti museli mít předchozí léčbu chemoterapií 1. linie.
  4. Onemocnění musí být měřitelné podle kritérií hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1.

  5. Věk >=18 let.

     POZNÁMKA: Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití tivozanibu u subjektů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale mohou být způsobilé pro budoucí pediatrické studie.

  6. Stav výkonu ECOG
  7. Pokud má pacient onemocnění jater; Dítě Pugh třídy A.

  8. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

     • Hemoglobin >= 9,0 g/dl
     • Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
     • Krevní destičky >= 75 000/mcl
     • Celkový bilirubin
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
     • Clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 vypočteno pomocí výpočtu pomocí eGRF v klinické laboratoři
     • Sérový albumin (g/l) > 35

     • Alkalická fosfatáza**

       **pokud nejsou přítomny kostní metastázy

     • INR < 1,7

  9. Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku (WOCBP).

     POZNÁMKA: WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která neprošla úspěšnou chirurgickou sterilizací nebo která není po menopauze. WOCBP musí mít během screeningu negativní těhotenský test (HCG krev nebo moč).

  10. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 1 měsíc po ukončení léčby.
  11. Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
  12. Schopnost a ochota spoluzapsat se do protokolu odběru tkáně 13C0176, „Nádor, normální tkáň a vzorky od pacientů podstupujících hodnocení nebo chirurgickou resekci solidních nádorů“.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Chemoterapie, malá molekula nebo radiační terapie během 2 týdnů před podáním první dávky studovaného léku.
2. Předchozí léčba tivozanibem.
3. Jakékoli zvýšení celkového sérového bilirubinu > 2X ULN A AST nebo ALT > 3X ULN v anamnéze, pokud to nesouvisí s obstrukcí společných žlučovodů a není léčeno stentem.
4. Jaterní encefalopatie v anamnéze během posledních 12 měsíců nebo požadavek na léky k prevenci nebo kontrole encefalopatie (např. žádná laktulóza, rifaximin atd., pokud se používají pro účely jaterní encefalopatie).
5. Neadekvátní zotavení z jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku nebo velkého chirurgického zákroku během 4 týdnů před podáním první dávky studovaného léku.
6. Pacienti s předchozím maligním onemocněním jiným než cílovým během posledních 3 let s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, cervikálního karcinomu in situ nebo karcinomu štítné žlázy.
7. Současná aktivní druhá primární malignita, jiná než kožní karcinom (bazaliom nebo spinocelulární karcinom) nebo diferencovaný karcinom štítné žlázy.
8. Anamnéza alergických reakcí nebo známá nebo suspektní přecitlivělost připisovaná sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako tivozanib.

9. Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu (viz výjimky níže), nebo psychiatrickým onemocněním/sociálními situacemi, které by omezovaly dodržování požadavků studie

   • Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
   • U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná a musí být na supresivní léčbě, pokud je indikována.
   • Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
10. Významné kardiovaskulární onemocnění, včetně: Aktivní klinicky symptomatické selhání levé komory, nekontrolovaná hypertenze, infarkt myokardu, těžká angina pectoris nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před podáním první dávky studovaného léku, anamnéza závažné ventrikulární arytmie, srdeční arytmie vyžadující antiarytmiku léky.
11. nekontrolovaná hypertenze, tj. krevní tlak (TK) >= 150/90 mmHg; pacienti, kteří mají v anamnéze hypertenzi kontrolovanou medikací, musí být na stabilní dávce antihypertenzní terapie tak, aby nedošlo k žádnému zvýšení hypertenzní medikace nebo dávkování (po dobu alespoň 30 dnů) a museli splňovat všechna ostatní kritéria pro zařazení.
12. Významné hematologické, gastrointestinální, tromboembolické, vaskulární, krvácivé nebo koagulační poruchy.
13. GIT krvácení (např. jícnové varixy nebo krvácení z vředu) během 12 měsíců. (Poznámka: U pacientů s anamnézou GI krvácení po dobu delší než 12 měsíců nebo u pacientů, kteří byli zkoušejícím hodnoceni jako vysoce rizikové pro ezofageální varixy, je nutná adekvátní endoskopická terapie podle standardů instituce.)
14. Klinicky významný ascites definovaný jako ascites vyžadující nefarmakologickou intervenci (např. paracentézu) k udržení symptomatické kontroly během 6 měsíců před první plánovanou dávkou. Subjekty se stabilními dávkami diuretik pro ascites po dobu >= 2 měsíců jsou způsobilé.
15. Trombóza hlavní portální žíly (Vp4), jak je dokumentováno na zobrazování. (VP4 je definována jako trombóza portální žíly v hlavním kmeni portální žíly nebo větve portální žíly kontralaterálně k primárně postiženému laloku (nebo obojí).)
16. Komplexní obstrukce žlučových cest vyžadující stenty žlučovodů na více než jedné úrovni žlučového stromu nebo vnější žlučovou drenáž.
17. Opakované epizody cholangitidy (>1) v předchozích 3 měsících před zařazením.
18. Terapeutická antikoagulační nebo protidestičková léčba s výjimkou nízkomolekulárního heparinu nebo aspirinu.
19. Těhotné nebo kojící ženy. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože na základě zjištění na zvířatech a mechanismu účinku může tivozanib způsobit poškození plodu, když je podáván těhotné ženě. V reprodukčních studiích na zvířatech způsobilo podávání tivozanibu březím potkanům nepříznivé vývojové výsledky včetně embryofetální mortality. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky tivozanibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena tivozanibem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.

20. Léčba systémovou hormonální terapií během 3 týdnů před zahájením protokolární terapie, s výjimkou:

    • Hormonální terapie pro stimulaci chuti k jídlu nebo antikoncepce
    • Nosní, oční, inhalační a topické steroidní přípravky
    • Perorální substituční terapie pro adrenální insuficienci
    • Udržovací léčba nízkými dávkami steroidů (ekvivalent prednisonu 10 mg/den) pro jiné stavy
    • Hormonální substituční terapie