Оценка безопасности и эффективности тивозаниба (AV-951) при холангиокарциноме

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденной холангиокарциномой лабораторией патологии NCI. Можно использовать архивный образец опухоли, но если архивная ткань недоступна или недостаточна, потребуется биопсия ткани.
  2. Пациенты должны иметь холангиокарциному, не поддающуюся резекции.
  3. Пациенты должны пройти предшествующее лечение химиотерапией 1-й линии.
  4. Заболевание должно поддаваться измерению с помощью Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.

  5. Возраст >=18 лет.

     ПРИМЕЧАНИЕ. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении тивозаниба у пациентов в возрасте до 18 лет, дети исключены из этого исследования, но могут иметь право на участие в педиатрических исследованиях в будущем.

  6. Состояние производительности ECOG
  7. Если у пациента есть заболевания печени; Чайлд-Пью Класс А.

  8. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

     • Гемоглобин >= 9,0 г/дл
     • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
     • Тромбоциты >= 75 000/мкл
     • Общий билирубин
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
     • Клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 рассчитано с использованием eGRF в клинической лаборатории
     • Сывороточный альбумин (г/л) > 35

     • Щелочная фосфатаза**

       ** если нет костных метастазов

     • МНО < 1,7

  9. Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге женщин детородного возраста (WOCBP).

     ПРИМЕЧАНИЕ: WOCBP определяется как любая женщина, которая пережила менархе, не прошла успешную хирургическую стерилизацию или не находится в постменопаузе. WOCBP должен иметь отрицательный тест на беременность (ХГЧ крови или мочи) во время скрининга.

  10. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и через 1 месяц после завершения лечения.
  11. Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
  12. Способность и готовность участвовать в протоколе сбора тканей 13C0176, «Опухоль, нормальная ткань и образцы от пациентов, проходящих обследование или хирургическую резекцию солидных опухолей».

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Химиотерапия, низкомолекулярная или лучевая терапия в течение 2 недель до введения первой дозы исследуемого препарата.
2. Предшествующее лечение тивозанибом.
3. Любое повышение в анамнезе как общего билирубина в сыворотке > 2X ВГН, так и АСТ или АЛТ > 3X ВГН, если только это не связано с обструкцией общего желчного протока и адекватным лечением с помощью стента.
4. История печеночной энцефалопатии в течение последних 12 месяцев или потребность в лекарствах для предотвращения или контроля энцефалопатии (например, отсутствие лактулозы, рифаксимина и т. д., если они используются для лечения печеночной энцефалопатии).
5. Неадекватное восстановление после любой предшествующей хирургической процедуры или серьезной хирургической процедуры в течение 4 недель до введения первой дозы исследуемого препарата.
6. Пациенты с предшествующим злокачественным заболеванием, отличным от целевого злокачественного новообразования, в течение последних 3 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или рака щитовидной железы.
7. Текущее активное второе первичное злокачественное новообразование, отличное от рака кожи (базально- или плоскоклеточного рака) или дифференцированного рака щитовидной железы.
8. Аллергические реакции в анамнезе или известная или подозреваемая гиперчувствительность, связанная с соединениями, аналогичными тивозанибу по химическому или биологическому составу.

9. Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую системной терапии (см. исключения ниже), или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

   • Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, подходят для участия в этом испытании.
   • У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой и, при наличии показаний, проходить супрессивную терапию.
   • Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
10. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, в том числе: активная клинически симптоматическая левожелудочковая недостаточность, неконтролируемая гипертензия, инфаркт миокарда, тяжелая стенокардия или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата, тяжелая желудочковая аритмия в анамнезе, сердечные аритмии, требующие антиаритмических лекарства.
11. Неконтролируемая гипертензия, т. е. артериальное давление (АД) >= 150/90 мм рт.ст.; пациенты с гипертензией в анамнезе, контролируемой лекарствами, должны получать стабильную дозу антигипертензивной терапии, чтобы не было увеличения дозировки или количества противогипертензивных препаратов (по крайней мере, в течение 30 дней) и соответствовать всем остальным критериям включения.
12. Значительные гематологические, желудочно-кишечные, тромбоэмболические, сосудистые, кровотечения или нарушения свертывания крови.
13. желудочно-кишечное кровотечение (например, варикозное расширение вен пищевода или язвенное кровотечение) в течение 12 месяцев. (Примечание: для пациентов с желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе более 12 месяцев или с высоким риском варикозного расширения вен пищевода, оцененным исследователем, требуется адекватная эндоскопическая терапия в соответствии с установленными стандартами.)
14. Клинически значимый асцит определяется как асцит, требующий немедикаментозного вмешательства (например, парацентеза) для поддержания симптоматического контроля в течение 6 месяцев до первой запланированной дозы. Субъекты, получающие стабильные дозы диуретиков при асците в течение >= 2 месяцев, имеют право на участие.
15. Тромбоз главной воротной вены (Vp4), подтвержденный визуализацией. (VP4 определяется как тромбоз воротной вены в основном стволе воротной вены или ветви воротной вены, контралатеральной по отношению к первично вовлеченной доле (или в обеих).)
16. Сложная билиарная обструкция, требующая стентов желчных протоков более чем на одном уровне желчного дерева или наружного желчного дренажа.
17. Рецидивирующие эпизоды холангита (> 1) за предшествующие 3 месяца до включения в исследование.
18. Терапевтическая антикоагулянтная или антитромбоцитарная терапия, за исключением низкомолекулярного гепарина или аспирина.
19. Беременные или кормящие женщины. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку на основании данных, полученных на животных, и его механизма действия тивозаниб может нанести вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных введение тивозаниба беременным крысам вызывало неблагоприятные исходы развития, включая эмбриофетальную смертность. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери тивозанибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение тивозанибом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.

20. Лечение системной гормональной терапией в течение 3 недель до начала протокольной терапии, за исключением:

    • Гормональная терапия для стимуляции аппетита или контрацепция
    • Назальные, офтальмологические, ингаляционные и местные стероидные препараты
    • Пероральная заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности
    • Поддерживающая стероидная терапия низкими дозами (эквивалент преднизолона 10 мг/день) при других состояниях
    • Заместительная гормональная терапия