Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité du tivozanib (AV-951) dans le cholangiocarcinome

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  1. Patients atteints de cholangiocarcinome histologiquement ou cytologiquement confirmé par le NCI Laboratory of Pathology. Un échantillon de tumeur d'archive peut être utilisé, mais si le tissu d'archive n'est pas disponible ou n'est pas adéquat, une biopsie tissulaire sera nécessaire.
  2. Les patients doivent avoir un cholangiocarcinome qui ne se prête pas à la résection.
  3. Les patients doivent avoir eu un traitement préalable par chimiothérapie de 1ère ligne.
  4. La maladie doit être mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) Version 1.1.

  5. Âge >=18 ans.

     REMARQUE : Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du tivozanib chez les sujets de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais peuvent être éligibles pour de futurs essais pédiatriques.

  6. Statut de performance ECOG
  7. Si le patient a une maladie du foie; Enfant Pugh Classe A.

  8. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

     • Hémoglobine >= 9,0 g/dL
     • Numération absolue des neutrophiles >= 1 000/mcL
     • Plaquettes >= 75 000/mcL
     • Bilirubine totale
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
     • Clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 calculé par calculé en utilisant eGRF dans le laboratoire clinique
     • Albumine sérique (g/L) > 35

     • Phosphatase alcaline**

       **sauf si des métastases osseuses sont présentes

     • RNI < 1,7

  9. Test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage des femmes en âge de procréer (WOCBP).

     REMARQUE : WOCBP est défini comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie ou qui n'est pas ménopausée. WOCBP doit avoir un test de grossesse négatif (sang ou urine HCG) lors du dépistage.

  10. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 1 mois après la fin du traitement.
  11. Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
  12. Capacité et volonté de co-s'inscrire au protocole de collecte de tissus 13C0176, "Tumor, Normal Tissue and Specimens from Patients Undergoing Evaluation or Surgical Resection of Solid Tumors".

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Chimiothérapie, petite molécule ou radiothérapie dans les 2 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
2. Traitement antérieur par Tivozanib.
3. Tout antécédent d'élévation de la bilirubine sérique totale > 2 X LSN ET AST ou ALT > 3 X LSN, à moins qu'ils ne soient liés à une obstruction du canal cholédoque et traités de manière adéquate avec un stent.
4. Antécédents d'encéphalopathie hépatique au cours des 12 derniers mois ou besoin de médicaments pour prévenir ou contrôler l'encéphalopathie (par exemple, pas de lactulose, de rifaximine, etc. s'ils sont utilisés à des fins d'encéphalopathie hépatique).
5. Récupération inadéquate de toute intervention chirurgicale antérieure ou intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
6. Patients ayant des antécédents de maladie maligne autre que la malignité cible au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, d'un carcinome cervical in situ ou d'un carcinome thyroïdien.
7. Deuxième tumeur maligne primaire active actuelle, autre qu'un carcinome cutané (carcinome basocellulaire ou épidermoïde) ou un carcinome thyroïdien différencié.
8. Antécédents de réactions allergiques ou d'hypersensibilité connue ou suspectée attribuée à des composés de composition chimique ou biologique similaire au tivozanib.

9. Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique (voir les exceptions ci-dessous), ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude

   • Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
   • Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable et suivre un traitement suppressif, si indiqué.
   • Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
10. Maladie cardiovasculaire significative, y compris : insuffisance ventriculaire gauche active cliniquement symptomatique, hypertension non contrôlée, infarctus du myocarde, angor sévère ou angor instable dans les 6 mois précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, antécédents d'arythmie ventriculaire grave, arythmies cardiaques nécessitant des anti-arythmiques médicaments.
11. Hypertension non contrôlée, c'est-à-dire tension artérielle (TA) >= 150/90 mmHg ; les patients qui ont des antécédents d'hypertension contrôlée par des médicaments doivent recevoir une dose stable de traitement antihypertenseur de sorte qu'il n'y ait pas eu d'augmentation des médicaments ou de la posologie hypertensive (pendant au moins 30 jours) et répondre à tous les autres critères d'inclusion.
12. Troubles hématologiques, gastro-intestinaux, thromboemboliques, vasculaires, hémorragiques ou de la coagulation importants.
13. Saignement gastro-intestinal (par exemple, varices œsophagiennes ou saignement d'ulcère) dans les 12 mois. (Remarque : pour les patients ayant des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale depuis plus de 12 mois ou évalués comme présentant un risque élevé de varices œsophagiennes par l'investigateur, une thérapie endoscopique adéquate selon les normes institutionnelles est requise.)
14. Ascite cliniquement significative définie comme une ascite nécessitant une intervention non pharmacologique (par exemple, paracentèse) pour maintenir le contrôle des symptômes, dans les 6 mois précédant la première dose prévue. Les sujets recevant des doses stables de diurétiques pour l'ascite pendant >= 2 mois sont éligibles.
15. Thrombose de la veine porte principale (Vp4) documentée à l'imagerie. (VP4 est défini comme une thrombose de la veine porte dans le tronc principal de la veine porte ou une branche de la veine porte controlatérale au lobe principalement impliqué (ou les deux).)
16. Obstruction biliaire complexe nécessitant des stents des voies biliaires à plus d'un niveau de l'arbre biliaire ou un drainage biliaire externe.
17. Épisodes récurrents de cholangite (> 1) au cours des 3 mois précédant l'inscription.
18. Traitement thérapeutique anticoagulant ou antiplaquettaire à l'exception de l'héparine de bas poids moléculaire ou de l'aspirine.
19. Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car, d'après les résultats chez l'animal et son mécanisme d'action, le tivozanib peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction chez l'animal, l'administration de tivozanib à des rats gravides a entraîné des effets indésirables sur le développement, y compris la mortalité embryo-fœtale. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le tivozanib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le tivozanib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.

20. Traitement par hormonothérapie systémique dans les 3 semaines précédant le début du protocole thérapeutique, à l'exception de :

    • Hormonothérapie pour la stimulation de l'appétit ou la contraception
    • Préparations stéroïdiennes nasales, ophtalmiques, inhalées et topiques
    • Thérapie de remplacement oral pour l'insuffisance surrénalienne
    • Corticothérapie d'entretien à faible dose (équivalent de la prednisone 10 mg/jour) pour d'autres affections
    • La thérapie de remplacement d'hormone