Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tivozanib (AV-951) bei Cholangiokarzinom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem Cholangiokarzinom durch das NCI-Labor für Pathologie. Eine archivierte Tumorprobe kann verwendet werden, aber wenn archiviertes Gewebe nicht verfügbar oder nicht ausreichend ist, ist eine Gewebebiopsie erforderlich.
  2. Die Patienten müssen ein Cholangiokarzinom haben, das einer Resektion nicht zugänglich ist.
  3. Die Patienten müssen zuvor mit einer Erstlinien-Chemotherapie behandelt worden sein.
  4. Die Erkrankung muss nach den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 messbar sein.

  5. Alter >=18 Jahre.

     HINWEIS: Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Tivozanib bei Personen unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, können aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage kommen.

  6. ECOG-Leistungsstatus
  7. Wenn der Patient eine Lebererkrankung hat; Kind-Pugh-Klasse A.

  8. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

     • Hämoglobin >= 9,0 g/dl
     • Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl
     • Blutplättchen >= 75.000/μl
     • Gesamt-Bilirubin
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
     • Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 berechnet durch berechnet mit eGRF im klinischen Labor
     • Serumalbumin (g/l) > 35

     • Alkalische Phosphatase**

       **sofern keine Knochenmetastasen vorhanden sind

     • INR < 1,7

  9. Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP).

     HINWEIS: WOCBP ist definiert als jede Frau, die eine Menarche hatte und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. WOCBP muss während des Screenings einen negativen Schwangerschaftstest (HCG-Blut oder Urin) haben.

  10. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 1 Monat nach Abschluss der Behandlung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen.
  11. Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
  12. Fähigkeit und Bereitschaft, sich gemeinsam für das Gewebeentnahmeprotokoll 13C0176 „Tumor, normales Gewebe und Proben von Patienten, die einer Bewertung oder chirurgischen Resektion solider Tumoren unterzogen werden“ anzumelden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Chemotherapie, niedermolekulare oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments.
2. Vorbehandlung mit Tivozanib.
3. Jegliche Erhöhungen sowohl des Gesamtserumbilirubins > 2X ULN als auch des AST oder ALT > 3X ULN in der Vorgeschichte, es sei denn, dies steht im Zusammenhang mit einer Obstruktion des gemeinsamen Gallengangs und wurde angemessen mit einem Stent behandelt.
4. Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie innerhalb der letzten 12 Monate oder Bedarf an Medikamenten zur Vorbeugung oder Kontrolle der Enzephalopathie (z. B. keine Lactulose, Rifaximin usw., wenn sie für Zwecke der hepatischen Enzephalopathie verwendet werden).
5. Unzureichende Erholung von einem früheren chirurgischen Eingriff oder einem größeren chirurgischen Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments.
6. Patienten mit anderen bösartigen Vorerkrankungen als dem Zielmalignom innerhalb der letzten 3 Jahre mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, Zervixkarzinom in situ oder Schilddrüsenkarzinom.
7. Aktuelle aktive zweite primäre Malignität, außer Hautkarzinom (Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom) oder differenziertes Schilddrüsenkarzinom.
8. Vorgeschichte allergischer Reaktionen oder bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit aufgrund von Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tivozanib.

9. Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert (siehe Ausnahmen unten), oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

   • Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet.
   • Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) muss die HBV-Viruslast nicht nachweisbar sein und gegebenenfalls eine supprimierende Therapie erhalten.
   • Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
10. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich: Aktives klinisch symptomatisches linksventrikuläres Versagen, unkontrollierter Bluthochdruck, Myokardinfarkt, schwere Angina oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments, schwere ventrikuläre Arrhythmie in der Anamnese, Herzrhythmusstörungen, die Antiarrhythmika erfordern Medikamente.
11. Unkontrollierte Hypertonie, d. h. Blutdruck (BP) von >= 150/90 mmHg; Patienten mit medikamentös kontrolliertem Bluthochdruck in der Anamnese müssen eine stabile Dosis einer blutdrucksenkenden Therapie erhalten, so dass keine Erhöhung der blutdrucksenkenden Medikamente oder Dosierung (seit mindestens 30 Tagen) erfolgt ist, und alle anderen Einschlusskriterien erfüllen.
12. Signifikante hämatologische, gastrointestinale, thromboembolische, vaskuläre, Blutungs- oder Gerinnungsstörungen.
13. Magen-Darm-Blutungen (z. B. Ösophagusvarizen oder Ulkusblutungen) innerhalb von 12 Monaten. (Hinweis: Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von GI-Blutungen seit mehr als 12 Monaten oder bei Patienten, die vom Prüfarzt als hohes Risiko für Ösophagusvarizen eingestuft wurden, ist eine angemessene endoskopische Therapie gemäß den institutionellen Standards erforderlich.)
14. Klinisch relevanter Aszites, definiert als Aszites, der innerhalb von 6 Monaten vor der ersten geplanten Dosis eine nicht-pharmakologische Intervention (z. B. Parazentese) erfordert, um die Symptomkontrolle aufrechtzuerhalten. Probanden, die seit >= 2 Monaten stabile Dosen von Diuretika gegen Aszites einnehmen, sind teilnahmeberechtigt.
15. Thrombose der Hauptportalvene (Vp4) wie in der Bildgebung dokumentiert. (VP4 ist definiert als Pfortaderthrombose im Hauptstamm der Pfortader oder einem Pfortaderast kontralateral zum primär betroffenen Lappen (oder beidem).)
16. Komplexe Gallenobstruktion, die Gallengangstents auf mehr als einer Ebene des Gallenbaums oder eine externe Gallendrainage erfordert.
17. Wiederkehrende Episoden von Cholangitis (> 1) in den letzten 3 Monaten vor der Einschreibung.
18. Therapeutische Antikoagulations- oder Thrombozytenaggregationshemmung mit Ausnahme von niedermolekularem Heparin oder Aspirin.
19. Schwangere oder stillende Frauen. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Tivozanib basierend auf tierexperimentellen Erkenntnissen und seinem Wirkungsmechanismus den Fötus schädigen kann, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. In Reproduktionsstudien an Tieren verursachte die Verabreichung von Tivozanib an trächtige Ratten negative Auswirkungen auf die Entwicklung, einschließlich embryofetaler Mortalität. Da nach der Behandlung der Mutter mit Tivozanib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Tivozanib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.

20. Behandlung mit systemischer Hormontherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie, mit Ausnahme von:

    • Hormontherapie zur Appetitanregung oder Verhütung
    • Nasale, ophthalmologische, inhalative und topische Steroidpräparate
    • Orale Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz
    • Niedrig dosierte Erhaltungstherapie mit Steroiden (entsprechend Prednison 10 mg/Tag) für andere Erkrankungen
    • Hormonersatztherapie