Ocena bezpieczeństwa i skuteczności tiwozanibu (AV-951) w leczeniu raka dróg żółciowych

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

  1. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rakiem dróg żółciowych przez NCI Laboratory of Pathology. Można użyć archiwalnej próbki guza, ale jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna lub nie jest odpowiednia, wymagana będzie biopsja tkanki.
  2. Pacjenci muszą mieć raka dróg żółciowych, który nie nadaje się do resekcji.
  3. Pacjenci muszą być wcześniej poddani chemioterapii pierwszego rzutu.
  4. Choroba musi być mierzalna za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1.

  5. Wiek >=18 lat.

     UWAGA: Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania tiwozanibu u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale mogą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.

  6. Stan wydajności ECOG
  7. Jeśli pacjent ma chorobę wątroby; Dziecko Pugh klasa A.

  8. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

     • Hemoglobina >= 9,0 g/dl
     • Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
     • Płytki >= 75 000/ml
     • Bilirubina całkowita
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
     • Klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 obliczone przez obliczenie przy użyciu eGRF w laboratorium klinicznym
     • Albumina surowicy (g/l) > 35

     • Fosfatazy alkalicznej**

       **chyba że obecne są przerzuty do kości

     • INR < 1,7

  9. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP).

     UWAGA: WOCBP definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie przeszła udanej sterylizacji chirurgicznej lub która nie jest po menopauzie. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego (HCG we krwi lub moczu) podczas badania przesiewowego.

  10. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i 1 miesiąc po zakończeniu leczenia.
  11. Zdolność podmiotu do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
  12. Możliwość i chęć współrejestrowania się w protokole pobierania tkanek 13C0176, „Guz, tkanka normalna i próbki od pacjentów poddawanych ocenie lub chirurgicznej resekcji guzów litych”.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Chemioterapia, terapia małocząsteczkowa lub radioterapia w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
2. Wcześniejsze leczenie tiwozanibem.
3. Jakakolwiek historia podwyższenia zarówno bilirubiny całkowitej w surowicy > 2X GGN, jak i AspAT lub ALT > 3X GGN, chyba że jest związana z niedrożnością przewodu żółciowego wspólnego i odpowiednio leczona stentem.
4. Historia encefalopatii wątrobowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub konieczność przyjmowania leków zapobiegających lub kontrolujących encefalopatię (np. brak laktulozy, ryfaksyminy itp., jeśli są stosowane w leczeniu encefalopatii wątrobowej).
5. Niewystarczający powrót do zdrowia po jakimkolwiek wcześniejszym zabiegu chirurgicznym lub poważnym zabiegu chirurgicznym w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
6. Pacjenci z wcześniejszą chorobą nowotworową inną niż docelowy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy lub raka tarczycy.
7. Obecnie aktywny drugi pierwotny nowotwór inny niż rak skóry (rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy) lub zróżnicowany rak tarczycy.
8. Reakcje alergiczne w wywiadzie lub znana lub podejrzewana nadwrażliwość przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do tiwozanibu.

9. Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją wymagającą leczenia systemowego (patrz wyjątki poniżej) lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania

   • Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy.
   • W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne, a jeśli jest to wskazane, należy stosować leczenie supresyjne.
   • Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
10. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, w tym: czynna, klinicznie objawowa niewydolność lewej komory, niekontrolowane nadciśnienie, zawał mięśnia sercowego, ciężka dławica piersiowa lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, ciężkie komorowe zaburzenia rytmu w wywiadzie, zaburzenia rytmu serca wymagające leków przeciwarytmicznych leki.
11. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, tj. ciśnienie krwi (BP) >= 150/90 mmHg; pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami w wywiadzie muszą być leczeni stałą dawką leków przeciwnadciśnieniowych, tak aby nie było zwiększenia dawki lub dawki leków przeciwnadciśnieniowych (przez co najmniej 30 dni) i spełniać wszystkie pozostałe kryteria włączenia.
12. Znaczące zaburzenia hematologiczne, żołądkowo-jelitowe, zakrzepowo-zatorowe, naczyniowe, krwawienia lub zaburzenia krzepnięcia.
13. Krwawienie z przewodu pokarmowego (np. żylaki przełyku lub krwawienie z wrzodu) w ciągu 12 miesięcy. (Uwaga: w przypadku pacjentów z krwawieniami z przewodu pokarmowego w wywiadzie trwającymi dłużej niż 12 miesięcy lub ocenionymi przez badacza jako osoby wysokiego ryzyka żylaków przełyku, wymagane jest odpowiednie leczenie endoskopowe zgodnie ze standardami danej instytucji).
14. Wodobrzusze o znaczeniu klinicznym definiowane jako wodobrzusze wymagające interwencji niefarmakologicznej (np. paracentezy) w celu utrzymania kontroli objawów w ciągu 6 miesięcy przed zaplanowaną pierwszą dawką. Kwalifikują się pacjenci przyjmujący stałe dawki leków moczopędnych na wodobrzusze przez >= 2 miesiące.
15. Zakrzepica głównej żyły wrotnej (Vp4) udokumentowana w badaniach obrazowych. (VP4 definiuje się jako zakrzepicę żyły wrotnej w głównym pniu żyły wrotnej lub odgałęzieniu żyły wrotnej przeciwległym do pierwotnie zajętego płata (lub obu).)
16. Złożona niedrożność dróg żółciowych wymagająca stentowania dróg żółciowych na więcej niż jednym poziomie dróg żółciowych lub zewnętrznego drenażu dróg żółciowych.
17. Nawracające epizody zapalenia dróg żółciowych (>1) w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed włączeniem.
18. Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe z wyjątkiem heparyny drobnocząsteczkowej lub aspiryny.
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ na podstawie wyników badań na zwierzętach i mechanizmu działania tiwozanib może powodować uszkodzenie płodu po podaniu kobiecie w ciąży. W badaniach rozrodczości na zwierzętach podawanie tiwozanibu ciężarnym szczurom powodowało niekorzystne skutki rozwojowe, w tym śmiertelność zarodków i płodów. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki tiwozanibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona tiwozanibem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.

20. Leczenie ogólnoustrojową terapią hormonalną w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem terapii protokołowej, z wyjątkiem:

    • Terapia hormonalna w celu pobudzenia apetytu lub antykoncepcji
    • Preparaty sterydowe do nosa, oczu, inhalacji i miejscowo
    • Doustna terapia zastępcza w niewydolności kory nadnerczy
    • Niska dawka podtrzymująca steroidoterapii (odpowiednik prednizonu 10 mg/dobę) w innych stanach
    • Hormonalna terapia zastępcza