Valutazione della sicurezza e dell'efficacia di Tivozanib (AV-951) nel colangiocarcinoma

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

  1. Pazienti con colangiocarcinoma confermato istologicamente o citologicamente dal Laboratorio di Patologia dell'NCI. È possibile utilizzare un campione di tumore d'archivio, ma se il tessuto d'archivio non è disponibile o non è adeguato, sarà necessaria una biopsia tissutale.
  2. I pazienti devono avere un colangiocarcinoma non suscettibile di resezione.
  3. I pazienti devono essere stati trattati in precedenza con chemioterapia di prima linea.
  4. La malattia deve essere misurabile in base ai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) Versione 1.1.

  5. Età >=18 anni.

     NOTA: poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di tivozanib in soggetti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma potrebbero essere idonei per futuri studi pediatrici.

  6. Stato delle prestazioni ECOG
  7. Se il paziente ha una malattia del fegato; Bambino Pugh Classe A.

  8. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

     • Emoglobina >= 9,0 g/dL
     • Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
     • Piastrine >= 75.000/mcL
     • Bilirubina totale
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
     • Clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 calcolato utilizzando eGRF nel laboratorio clinico
     • Albumina sierica (g/L) > 35

     • Fosfatasi alcalina**

       **a meno che non siano presenti metastasi ossee

     • EUR < 1,7

  9. Test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile (WOCBP).

     NOTA: WOCBP è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica riuscita o che non è in postmenopausa. WOCBP deve avere un test di gravidanza negativo (HCG sangue o urina) durante lo screening.

  10. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 1 mese dopo il completamento del trattamento.
  11. Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
  12. Capacità e disponibilità a co-iscriversi al protocollo di raccolta dei tessuti 13C0176, "Tumore, tessuto normale e campioni di pazienti sottoposti a valutazione o resezione chirurgica di tumori solidi".

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Chemioterapia, piccola molecola o radioterapia entro 2 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
2. Precedente trattamento con Tivozanib.
3. Qualsiasi storia di aumenti della bilirubina sierica totale > 2X ULN E AST o ALT > 3X ULN, a meno che non siano correlati all'ostruzione del dotto biliare comune e trattati adeguatamente con uno stent.
4. Storia di encefalopatia epatica negli ultimi 12 mesi o necessità di farmaci per prevenire o controllare l'encefalopatia (ad esempio, niente lattulosio, rifaximina, ecc. Se usati per scopi di encefalopatia epatica).
5. Recupero inadeguato da qualsiasi precedente procedura chirurgica o procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
6. Pazienti con precedente malattia maligna diversa dalla neoplasia bersaglio negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, del carcinoma cervicale in situ o del carcinoma della tiroide.
7. Attuale secondo tumore maligno primario attivo, diverso dal carcinoma cutaneo (carcinoma a cellule basali o squamose) o carcinoma tiroideo differenziato.
8. Anamnesi di reazioni allergiche o ipersensibilità nota o sospetta attribuita a composti di composizione chimica o biologica simile a tivozanib.

9. Pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive che richiedono una terapia sistemica (vedere le eccezioni di seguito) o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

   • I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.
   • Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile e in terapia soppressiva, se indicata.
   • I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
10. Malattia cardiovascolare significativa, tra cui: insufficienza ventricolare sinistra clinicamente sintomatica attiva, ipertensione incontrollata, infarto del miocardio, angina grave o angina instabile nei 6 mesi precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio, anamnesi di grave aritmia ventricolare, aritmie cardiache che richiedono antiaritmici farmaci.
11. Ipertensione incontrollata, cioè pressione sanguigna (PA) >= 150/90 mmHg; i pazienti che hanno una storia di ipertensione controllata da farmaci devono assumere una dose stabile di terapia antipertensiva in modo tale che non vi sia stato alcun aumento dei farmaci o del dosaggio per l'ipertensione (per almeno 30 giorni) e soddisfare tutti gli altri criteri di inclusione.
12. Disturbi ematologici, gastrointestinali, tromboembolici, vascolari, emorragici o della coagulazione significativi.
13. Sanguinamento gastrointestinale (ad es. Varici esofagee o sanguinamento da ulcera) entro 12 mesi. (Nota: per i pazienti con una storia di sanguinamento gastrointestinale da più di 12 mesi o valutati ad alto rischio di varici esofagee dallo sperimentatore, è necessaria un'adeguata terapia endoscopica secondo gli standard istituzionali.)
14. Ascite clinicamente significativa definita come ascite che richiede un intervento non farmacologico (ad es. Paracentesi) per mantenere il controllo sintomatico, entro 6 mesi prima della prima dose programmata. Sono ammissibili i soggetti che assumono dosi stabili di diuretici per ascite per >= 2 mesi.
15. Trombosi della vena porta principale (Vp4) come documentato dall'imaging. (VP4 è definito come trombosi della vena porta nel tronco principale della vena porta o in un ramo della vena porta controlaterale al lobo principalmente coinvolto (o entrambi).)
16. Ostruzione biliare complessa che richiede stent del dotto biliare a più di un livello dell'albero biliare o drenaggio biliare esterno.
17. Episodi ricorrenti di colangite (>1) nei 3 mesi precedenti l'arruolamento.
18. Terapia terapeutica anticoagulante o antipiastrinica ad eccezione dell'eparina a basso peso molecolare o dell'aspirina.
19. Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché, sulla base dei risultati negli animali e del suo meccanismo d'azione, tivozanib può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Negli studi sulla riproduzione animale, la somministrazione di tivozanib a ratte gravide ha causato esiti avversi dello sviluppo inclusa la mortalità embrio-fetale. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con tivozanib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con tivozanib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.

20. Trattamento con terapia ormonale sistemica entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo, ad eccezione di:

    • Terapia ormonale per la stimolazione dell'appetito o la contraccezione
    • Preparazioni steroidee nasali, oftalmiche, inalatorie e topiche
    • Terapia sostitutiva orale per insufficienza surrenalica
    • Terapia steroidea di mantenimento a basso dosaggio (equivalente a prednisone 10 mg/die) per altre condizioni
    • Terapia ormonale sostitutiva