Avaliação da Segurança e Eficácia do Tivozanib (AV-951) no Colangiocarcinoma

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

  1. Pacientes com colangiocarcinoma confirmado histologicamente ou citologicamente pelo Laboratório de Patologia do NCI. A amostra de tumor de arquivo pode ser usada, mas se o tecido de arquivo não estiver disponível ou não for adequado, será necessária uma biópsia de tecido.
  2. Os pacientes devem ter colangiocarcinoma que não é passível de ressecção.
  3. Os pacientes devem ter feito tratamento prévio com quimioterapia de 1ª linha.
  4. A doença deve ser mensurável pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) Versão 1.1.

  5. Idade >=18 anos.

     NOTA: Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de tivozanibe em indivíduos < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas podem ser elegíveis para futuros ensaios pediátricos.

  6. status de desempenho ECOG
  7. Se o paciente tiver doença hepática; Criança Pugh Classe A.

  8. Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

     • Hemoglobina >= 9,0 g/dL
     • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
     • Plaquetas >= 75.000/mcL
     • bilirrubina total
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
     • Depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 calculado por calculado usando eGRF no laboratório clínico
     • Albumina Sérica (g/L) > 35

     • Fosfatase alcalina**

       ** a menos que haja metástases ósseas

     • RNI < 1,7

  9. Teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP).

     NOTA: WOCBP é definido como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida ou que não está na pós-menopausa. WOCBP deve ter um teste de gravidez negativo (sangue ou urina HCG) durante a triagem.

  10. As mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 1 mês após a conclusão do tratamento.
  11. Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
  12. Capacidade e vontade de co-inscrever-se no protocolo de coleta de tecidos 13C0176, "Tumor, Tecido Normal e Amostras de Pacientes Submetidos a Avaliação ou Ressecção Cirúrgica de Tumores Sólidos".

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Quimioterapia, pequena molécula ou radioterapia dentro de 2 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento em estudo.
2. Tratamento prévio com Tivozanib.
3. Qualquer história de elevações de bilirrubina sérica total > 2X LSN E AST ou ALT > 3X LSN, a menos que esteja relacionada à obstrução do ducto biliar comum e tratada adequadamente com um stent.
4. História de encefalopatia hepática nos últimos 12 meses ou necessidade de medicamentos para prevenir ou controlar a encefalopatia (por exemplo, sem lactulose, rifaximina, etc. se usado para fins de encefalopatia hepática).
5. Recuperação inadequada de qualquer procedimento cirúrgico anterior ou procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo.
6. Pacientes com doença maligna prévia diferente da malignidade alvo nos últimos 3 anos, com exceção de carcinoma de células basais ou escamosas da pele, carcinoma cervical in situ ou carcinoma de tireoide.
7. Segunda malignidade primária ativa atual, exceto carcinoma de pele (carcinoma basocelular ou espinocelular) ou carcinoma diferenciado de tireoide.
8. Histórico de reações alérgicas ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante ao tivozanibe.

9. Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso que requer terapia sistêmica (ver exceções abaixo), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

   • Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo.
   • Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável e em terapia supressiva, se indicado.
   • Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
10. Doença cardiovascular significativa, incluindo: insuficiência ventricular esquerda clinicamente sintomática ativa, hipertensão não controlada, infarto do miocárdio, angina grave ou angina instável dentro de 6 meses antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, história de arritmia ventricular grave, arritmias cardíacas que requerem antiarrítmicos medicamentos.
11. Hipertensão não controlada, ou seja, pressão arterial (PA) >= 150/90 mmHg; pacientes com história de hipertensão controlada por medicamentos devem estar em dose estável de terapia anti-hipertensiva, de modo que não haja aumento de medicamentos ou dosagem hipertensiva (por pelo menos 30 dias) e atender a todos os outros critérios de inclusão.
12. Distúrbios hematológicos, gastrointestinais, tromboembólicos, vasculares, hemorrágicos ou de coagulação significativos.
13. Sangramento GI (por exemplo, varizes esofágicas ou sangramento de úlcera) dentro de 12 meses. (Observação: para pacientes com histórico de sangramento gastrointestinal por mais de 12 meses ou avaliados como de alto risco para varizes esofágicas pelo investigador, é necessária terapia endoscópica adequada de acordo com os padrões institucionais.)
14. Ascite clinicamente significativa definida como ascite que requer intervenção não farmacológica (por exemplo, paracentese) para manter o controle sintomático, dentro de 6 meses antes da primeira dose programada. Indivíduos em doses estáveis ​​de diuréticos para ascite por >= 2 meses são elegíveis.
15. Trombose da veia porta principal (Vp4) conforme documentado na imagem. (VP4 é definido como trombose da veia porta no tronco principal da veia porta ou um ramo da veia porta contralateral ao lobo primariamente envolvido (ou ambos).)
16. Obstrução biliar complexa que requer stents do ducto biliar em mais de um nível da árvore biliar ou drenagem biliar externa.
17. Episódios recorrentes de colangite (>1) nos últimos 3 meses antes da inscrição.
18. Anticoagulação terapêutica ou terapia antiplaquetária, com exceção de heparina de baixo peso molecular ou aspirina.
19. Mulheres grávidas ou lactantes. Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque, com base em achados em animais e seu mecanismo de ação, o tivozanibe pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Em estudos de reprodução animal, a administração de tivozanib a ratas grávidas causou efeitos adversos no desenvolvimento, incluindo mortalidade embriofetal. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com tivozanibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com tivozanibe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.

20. Tratamento com terapia hormonal sistêmica dentro de 3 semanas antes do início da terapia de protocolo, com exceção de:

    • Terapia hormonal para estimulação do apetite ou contracepção
    • Preparações esteróides nasais, oftálmicas, inaladas e tópicas
    • Terapia de reposição oral para insuficiência adrenal
    • Terapia com esteroides de manutenção em baixa dose (equivalente a prednisona 10 mg/dia) para outras condições
    • Terapia de reposição hormonal