Evaluación de la seguridad y eficacia de tivozanib (AV-951) en colangiocarcinoma

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  1. Pacientes con colangiocarcinoma confirmado histológica o citológicamente por el Laboratorio de Patología del NCI. Se puede usar una muestra de tumor de archivo, pero si no se dispone de tejido de archivo o no es adecuado, se requerirá una biopsia de tejido.
  2. Los pacientes deben tener un colangiocarcinoma que no sea susceptible de resección.
  3. Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo con quimioterapia de primera línea.
  4. La enfermedad debe ser medible mediante los criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) Versión 1.1.

  5. Edad >=18 años.

     NOTA: Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de tivozanib en sujetos < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero pueden ser elegibles para futuros ensayos pediátricos.

  6. estado funcional ECOG
  7. Si el paciente tiene enfermedad hepática; Niño Pugh Clase A.

  8. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

     • Hemoglobina >= 9,0 g/dL
     • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
     • Plaquetas >= 75.000/mcL
     • Bilirrubina total
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
     • Depuración de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 calculado por calculado usando eGRF en el laboratorio clínico
     • Albúmina sérica (g/L) > 35

     • Fosfatasa alcalina**

       **a menos que haya metástasis óseas

     • RIN < 1,7

  9. Prueba de embarazo en suero u orina negativa en el cribado de mujeres en edad fértil (WOCBP).

     NOTA: WOCBP se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica exitosa o que no es posmenopáusica. WOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa (HCG en sangre u orina) durante la evaluación.

  10. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 1 mes después de finalizar el tratamiento.
  11. Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
  12. Capacidad y disposición para inscribirse conjuntamente en el protocolo de recolección de tejido 13C0176, "Tumor, tejido normal y muestras de pacientes sometidos a evaluación o resección quirúrgica de tumores sólidos".

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Quimioterapia, terapia de moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Tratamiento previo con Tivozanib.
3. Cualquier historial de elevaciones de la bilirrubina sérica total > 2X LSN Y AST o ALT > 3X LSN, a menos que esté relacionado con la obstrucción del conducto biliar común y se trate adecuadamente con un stent.
4. Antecedentes de encefalopatía hepática en los últimos 12 meses o requerimiento de medicamentos para prevenir o controlar la encefalopatía (p. ej., sin lactulosa, rifaximina, etc., si se usan con fines de encefalopatía hepática).
5. Recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico anterior o procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Pacientes con enfermedad maligna previa distinta de la malignidad diana en los últimos 3 años, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, carcinoma de cuello uterino in situ o carcinoma de tiroides.
7. Segunda neoplasia maligna primaria activa actual, que no sea carcinoma de piel (carcinoma basocelular o de células escamosas) o carcinoma diferenciado de tiroides.
8. Antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad conocida o sospechada atribuida a compuestos de composición química o biológica similar a tivozanib.

9. Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infecciones en curso o activas que requieren tratamiento sistémico (consulte las excepciones a continuación) o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

   • Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
   • Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable y estar en tratamiento de supresión, si está indicado.
   • Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
10. Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye: insuficiencia ventricular izquierda clínicamente sintomática activa, hipertensión no controlada, infarto de miocardio, angina grave o angina inestable en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, antecedentes de arritmia ventricular grave, arritmias cardíacas que requieren antiarrítmicos. medicamentos
11. Hipertensión no controlada, es decir, presión arterial (PA) >= 150/90 mmHg; los pacientes que tienen antecedentes de hipertensión controlada con medicamentos deben estar en una dosis estable de terapia antihipertensiva de modo que no haya habido un aumento en los medicamentos antihipertensivos o la dosis (durante al menos 30 días) y cumplir con todos los demás criterios de inclusión.
12. Trastornos hematológicos, gastrointestinales, tromboembólicos, vasculares, hemorrágicos o de coagulación significativos.
13. Sangrado GI (p. ej., várices esofágicas o sangrado de úlcera) dentro de los 12 meses. (Nota: para los pacientes con antecedentes de hemorragia gastrointestinal durante más de 12 meses o evaluados como de alto riesgo de várices esofágicas por el investigador, se requiere una terapia endoscópica adecuada de acuerdo con los estándares institucionales).
14. Ascitis clínicamente significativa definida como ascitis que requiere intervención no farmacológica (p. ej., paracentesis) para mantener el control sintomático, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis programada. Los sujetos que reciben dosis estables de diuréticos para la ascitis durante >= 2 meses son elegibles.
15. Trombosis de la vena porta principal (Vp4) documentada en imágenes. (VP4 se define como trombosis de la vena porta en el tronco principal de la vena porta o en una rama de la vena porta contralateral al lóbulo principalmente afectado (o ambos).)
16. Obstrucción biliar compleja que requiere stents en los conductos biliares en más de un nivel del árbol biliar o drenaje biliar externo.
17. Episodios recurrentes de colangitis (>1) en los 3 meses anteriores a la inscripción.
18. Terapia anticoagulante o antiplaquetaria terapéutica con la excepción de heparina de bajo peso molecular o aspirina.
19. Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque, según los hallazgos en animales y su mecanismo de acción, tivozanib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción animal, la administración de tivozanib a ratas preñadas provocó resultados adversos en el desarrollo, incluida la mortalidad embriofetal. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con tivozanib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con tivozanib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.

20. Tratamiento con terapia hormonal sistémica dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo, con la excepción de:

    • Terapia hormonal para la estimulación del apetito o la anticoncepción
    • Preparaciones esteroides nasales, oftálmicas, inhaladas y tópicas
    • Terapia de reemplazo oral para la insuficiencia suprarrenal
    • Terapia con esteroides de mantenimiento en dosis bajas (equivalente a 10 mg/día de prednisona) para otras afecciones
    • Terapia de reemplazamiento de hormonas