Studie porovnávající účinnost a bezpečnost opakované léčby Anakinra versus intravenózní imunoglobulin (IVIG) u pacientů s Kawasakiho chorobou, kteří nereagovali na počáteční standardní léčbu IVIG (ANACOMP)
Randomizovaná multicentrická studie fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost opakované léčby Anakinra versus intravenózní imunoglobulin (IVIG) u pacientů s Kawasakiho chorobou, kteří nereagovali na počáteční standardní léčbu IVIG
Kawasakiho choroba (KD) je nejčastější vaskulitidou u mladších dětí <5 let a první příčinou získané ischemické myokardiopatie v dětství. Výjimečně může KD způsobit předčasnou smrt během akutní fáze infarktem myokardu, ale může zhoršit dlouhodobý kardiovaskulární výsledek urychlením aterosklerotického onemocnění.
Incidence KD je vysoká v zemích Dálného východu a na Havaji, ale v jiných regionech je KD relativně vzácná (10/100 000 dětí < 5 let v severní Evropě), což ztěžuje rozvoj výzkumu na této vzácné populaci.
Včasné rozpoznání a léčba intravenózními imunoglobuliny (IVIG) pozitivně ovlivňuje prognózu. IVIG jsou standardem péče a významně snižují riziko koronárních aneuryzmat. Navzdory první infuzi IVIG však 20 % pacientů s KD zůstává febrilních a má vysoké riziko koronární vaskulitidy. Nedávná japonská výzkumná skupina hodnotila další léčbu cyklosporinem v první linii léčby KD, ale selhala v prevenci relapsu. K dnešnímu dni neexistuje žádná dohoda o účinnější léčbě druhé linie.
Na základě auto-zánětlivého vzorce KD vědci předpokládají, že anti-IL-1 blokující činidla by mohla přinést rychlý a trvalý účinek na systémový a koronární zánět u pacientů s KD.
Naše hypotézy jsou:
- Léčba přípravkem Anakinra může snížit časnou a dlouhodobou mortalitu pacientů s Kawasakiho chorobou (KD) rychlým a trvalým účinkem na vaskulární zánět.
- Bezpečnost anakinry je dobrá, protože lék má velmi krátký poločas rozpadu, což umožňuje jeho rychlé vysazení v případě závažné nežádoucí příhody.
Použití anakinry není spojeno s rizikem kontaminace infekčními agens, které zůstává i minimální, což je možnost při použití IVIG.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Jedná se o multicentrickou národní randomizovanou kontrolovanou, paralelní skupinu v poměru 1:1, otevřenou studii superiority.
Hlavním cílem je porovnat účinnost Anakinry (antagonista receptoru pro interleukin 1 typ 1 - receptor) s 2. infuzí IVIG ve druhé linii na horečku u pacientů s KD, kteří nereagovali na jednu infuzi IVIG (standardní léčba).
Hlavním kritériem hodnocení účinnosti v obou skupinách je: pacient musí dosáhnout tělesné (axilární (+0,5 °C), bubínkové, orální) teploty <38 °C do 2 dnů po zahájení léčby (tj. binární výsledek: úspěch/ selhání).
Sekundárními cíli je porovnat Anakinru s přeléčením IVIG z hlediska:
- Účinnost na horečku v 72h
- Účinnost na aktivitu onemocnění
- Účinnost na příznaky KD
- Účinnost na koronární léze (např.: dilatace a aneuryzma)
- Účinnost na zánět
- Bezpečnost a snášenlivost Sekundární koncové body (spojené se sekundárními cíli)
Porovnat Anakinru s přeléčením IVIG z hlediska:
- Teplota <38˚C do 3 dnů (72h) po zahájení léčby
- Snížení hodnot CRP z výchozí hodnoty do 30. dne (CRP < 6 mg/l 30. den)
- Snížení hodnocení aktivity onemocnění lékařem na 10bodové škále alespoň o 50 % mezi výchozí hodnotou a 14. dnem.
- Snížení hodnocení aktivity onemocnění rodiči pacienta na 10bodové škále alespoň o 50 % mezi výchozím stavem a 14. dnem.
- Řešení koronárních abnormalit; tj. nejhorší Z skóre <2,5 podle echokardiogramu, pokud je přítomno 45. den.
- Nežádoucí účinky: bolest/zarudnutí v místě vpichu, bakteriální infekce hepatitida, syndrom aktivace makrofágů, těžká neutropenie,
Sledování nežádoucích jevů
- Fyzikální vyšetření: Při každé návštěvě bude provedeno kompletní klinické vyšetření za účelem zjištění symptomů KD (vyrážka, krční uzliny, slizniční léze, končetiny, GI, plicní, kardiovaskulární, neurologické a svalové/kloubní vyšetření) a možné související morbidity: např. souběžná infekce
- Lokální snášenlivost injekcí: bude vyhodnocena lékařem od V2 do V8: bolest, zarudnutí, otok, indurace, svědění, krvácení (a citováno z žádné, mírné, střední, těžké)
- Vitální funkce a tělesné míry: při každé návštěvě: V1 až V9. Tělesná teplota bude měřena denně až do 30 hodin. Rodiče dostanou navazující brožuru..
- Laboratorní vyšetření: bude následovat hematologické, jaterní a renální vyšetření
Skupina 1: KINERET:
KINERET® ve formě předplněné injekční stříkačky se 100 mg anakinry na 0,67 ml (150 mg/ml) a přizpůsobený dětské populaci, ve velikosti balení po 7. Pacienti ve skupině I dostanou počáteční dávku anakinry 4 mg/ kg při návštěvě D1 (nebo den 0, pokud je to možné). Během návštěv D1 a D2, pokud jsou pacienti po 12 hodinách (H12) léčby stále febrilní, dostanou doplňkovou dávku 2 mg/kg; jinak zůstanou na počáteční dávce 4 mg/kg. Pokud jsou stále febrilní při H24, dostanou dávku 8 mg/kg; jinak si udrží svou dávku 6 mg/kg. Pacienti s teplotou < 38 °C v kterémkoli bodě mezi zahájením léčby a 14. dnem, u kterých se však vyvinula sekundární horečka v důsledku KD, by mohli mít další eskalaci dávky anakinry až do maximální dávky 8 mg/kg.
Skupina 2: Koncentráty imunoglobulinů IVIG používané pro studii ANACOMP by měly být přednostně speciální roztok PRIVIGEN® 100 mg/ml (=10 g lidských imunoglobulinů) pro intravenózní infuzi, vyrobený společností CSL Behring (Commonwealth Serum Laboratories). Další prezentace v ml (existuje 25, 50, 200, 400 odpovídajících 2,5 g, 5 g, 20 a 40 g imunoglobulinů). Pacienti ve skupině II dostanou jednu infuzi 2g/kg intravenózních imunoglobulinů při návštěvě D1 (nebo v den 0, pokud je to možné)
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Isabelle KONE-PAUT, Pr
- Telefonní číslo: 00 33 1 45 21 32 46
- E-mail: isabelle.kone-paut@aphp.fr
Studijní místa
-
-
Val De Marne
-
Le Kremlin-Bicêtre, Val De Marne, Francie, 94270
- Nábor
- CHU de Bicetre
-
Kontakt:
- Isabelle KONE-PAUT, Pr
- Telefonní číslo: 00 33 1 45 21 32 46
- E-mail: isabelle.kone-paut@aphp.fr
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Děti, muži a ženy, od 3 měsíců do <18 let
- Pacient ≥ 5 kg
- Pacient s KD podle definice American Heart Association pro úplnou nebo neúplnou KD. (Horečka ≥ 5 dnů (nebo alespoň 3 dny, pokud KD podle kritérií American Heart Association od třetího dne horečky) a ≥ 4 z 5 hlavních klinických příznaků: modifikace končetin, polymorfní exantém a bilaterální bulbární neexsudativní konjunktivitida, erytém rtů nebo dutiny ústní a cervikální lymfatické uzliny obvykle jednostranné > 1,5 cm v průměru.
- Pacienti, kteří nereagovali na standardní terapii KD, např. Přetrvávání nebo recidiva horečky ≥ 38°C, 48 hodin po infuzi 2g/kg IV Ig. Pacienti mohou být vyšetřeni 24 hodin po ukončení první infuze, pokud zůstanou febrilní 24 hodin po ukončení první infuze.
- Je vyžadován písemný informovaný souhlas pacienta, rodičů nebo zákonného zástupce
- Pacient se zdravotním pojištěním (SS nebo CMU).
- Účinná antikoncepce po dobu účasti ve výzkumu pro ženy v plodném věku
Kritéria vyloučení:
- Nedonošení a novorozenci, těhotenství, těhotenství a kojení
- Podezření na jinou diagnózu
- Pacient se zjevnou souběžnou bakteriální, virovou nebo plísňovou infekcí
- Pacient dříve léčený steroidy a/nebo jinou bioterapií
- Pacient se zvýšeným rizikem tuberkulózní infekce
- Nedávná tuberkulózní infekce nebo s aktivní tuberkulózou
- Pacient s jakýmkoli typem imunodeficience nebo rakoviny
- Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min)
- Pacienti s jaterní insuficiencí
- Pacienti s neutropenií (ANC <1,5 x 109/l)
- Pacienti zařazení do jiného intervenčního protokolu
- Pacient s následující léčbou:
- Preventivní antipyretika (paracetamol, NSAID jiná než aspirin 30-50 mg/kg podávaná za účelem zánětu KD), pokud pacient užívá studovanou medikaci
- Imunosupresivní léky podávané v období kratším než dvojnásobek jejich poločasu, než pacient dostane studovaný lék (systémové steroidy, cyklosporin, takrolimus, azathioprin, cyklofosfamid, interferon, mykofenolát, jiné anti-IL-1, anti IL-6, anti CD20 a anti TNF (tumor Necrosis Factor)), plazmaferéza)
- Hypersenzitivita na anakinru nebo pomocné látky (kyselina citronová, chlorid sodný, disodná sůl EDTA (Ethylendiamin Tetra Acetic), polysorbát 80, hydroxid sodný, ve vodě na injekci)
- Hypersenzitivita na IV Ig nebo pomocné látky (L-prolin a voda na injekci), hypersenzitivita na normální lidský imunoglobulin, zejména pokud má pacient protilátky anti-IgA (IgA: Imunoglobulin A)
- Pacienti s hyperprolinemií typu I nebo II
- Živé vakcíny do 1 měsíce před registrací
- Hypersenzitivita na anakinru nebo na imunoglobuliny nebo na pomocné látky Kineret® nebo Privigen® nebo na proteiny E.coli
- Kontraindikace pro podávání anakinry nebo IVIG uvedené v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) přípravků Kineret® a Privigen®
- Probíhající nebo nedávné užívání jakýchkoli jiných léků Známé inhibitory/induktory cytochromu P450, jak jsou uvedeny na níže uvedeném odkazu: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: KINERET
Pacienti budou dostávat anakinru, analog antagonisty receptoru IL-1, v počáteční dávce 4 mg/kg.
Pokud jsou pacienti po 12 hodinách léčby (H12) stále febrilní, dostanou doplňkovou dávku 2 mg/kg; jinak zůstanou na počáteční dávce 4 mg/kg.
Pokud jsou stále febrilní při H24, dostanou dávku 8 mg/kg; jinak si udrží svou dávku 6 mg/kg.
Pacienti s teplotou < 38 °C v kterémkoli bodě mezi zahájením léčby a 14. dnem, u kterých se však vyvinula sekundární horečka v důsledku KD, by mohli mít další eskalaci dávky anakinry až do maximální dávky 8 mg/kg.
Pacienti budou dostávat anakinru po dobu 14 dnů nezávisle na období případné eskalace dávky.
Po poslední eskalační dávce, pokud je to nutné, budou změřena primární kritéria.
Pacienti, kteří nereagují na anakinru, budou dodržovat obvyklou standardní péči a doplní informace týkající se všech studijních návštěv
|
Pacienti budou dostávat anakinru, analog antagonisty receptoru IL-1, v počáteční dávce 4 mg/kg.
Pokud jsou pacienti po 12 hodinách léčby (H12) stále febrilní, dostanou doplňkovou dávku 2 mg/kg; jinak zůstanou na počáteční dávce 4 mg/kg.
Pokud jsou stále febrilní při H24, dostanou dávku 8 mg/kg; jinak si udrží svou dávku 6 mg/kg.
Pacienti s teplotou
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Intravenózní imunoglobulin
Pacienti dostanou standardní terapii, IVIG infuzi 2g/kg a jejich léčba bude probíhat podle obvyklé standardní péče.
Pacienti v léčbě IVIG doplní informace související se studijními návštěvami.
|
Pacienti dostanou standardní terapii, IVIG infuzi 2g/kg a jejich léčba bude probíhat podle obvyklé standardní péče.
Pacienti v léčbě IVIG doplní informace související se studijními návštěvami.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Horečka
Časové okno: 48 hodin
|
Hlavním kritériem hodnocení účinnosti v obou skupinách je: pacient musí dosáhnout tělesné (axilární (+0,5 °C), bubínkové, orální) teploty <38 °C do 2 dnů po zahájení léčby (tj. binární výsledek: úspěch/ selhání).
|
48 hodin
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Horečka
Časové okno: den 3, den 4, den 6, den 7, den 14, den 30, den 45, den 60
|
tělesná (axilární (+0,5°C), bubínková, orální) teplota >38°C
|
den 3, den 4, den 6, den 7, den 14, den 30, den 45, den 60
|
|
CRP
Časové okno: den 3 (nebo den 4) den 7, den 14, den 30 a den 45.
|
Snížení hodnot CRP
|
den 3 (nebo den 4) den 7, den 14, den 30 a den 45.
|
|
Aktivita onemocnění (hodnocení lékařem)
Časové okno: den 2, den 3, den 4, den 6, den 7, den 14, den 30, den 45, den 60
|
Snížení hodnocení aktivity onemocnění lékařem na 10bodové škále alespoň o 50 %
|
den 2, den 3, den 4, den 6, den 7, den 14, den 30, den 45, den 60
|
|
Aktivita onemocnění (hodnocení rodičů pacienta)
Časové okno: den 2, den 3, den 4, den 6, den 7, den 14, den 30, den 45, den 60
|
Snížení hodnocení aktivity onemocnění rodiči pacienta na 10bodové škále alespoň o 50 %
|
den 2, den 3, den 4, den 6, den 7, den 14, den 30, den 45, den 60
|
|
Koronární abnormality
Časové okno: Den 45
|
Řešení koronárních abnormalit; tj. nejhorší Z skóre <2,5 podle echokardiogramu, pokud je přítomno
|
Den 45
|
|
Bezpečnost a snášenlivost
Časové okno: Od výchozího stavu do dne 60 (den 2, den 3, den 4, den 6, den 7, den 14, den 30, den 45 a den 60)
|
Nežádoucí účinky: bolest/zarudnutí v místě vpichu, bakteriální infekce hepatitida, syndrom aktivace makrofágů, těžká neutropenie,
|
Od výchozího stavu do dne 60 (den 2, den 3, den 4, den 6, den 7, den 14, den 30, den 45 a den 60)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Kardiovaskulární choroby
- Cévní onemocnění
- Kožní choroby
- Lymfatická onemocnění
- Vaskulitida
- Kožní onemocnění, Cévní
- Syndrom mukokutánních lymfatických uzlin
- Fyziologické účinky léků
- Antirevmatika
- Imunologické faktory
- Protilátky
- Imunoglobuliny
- Imunoglobuliny, intravenózně
- Protein antagonista receptoru interleukinu 1
- gama-globuliny
- Rho(D) imunitní globulin
Další identifikační čísla studie
- P200009
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .