Un essai comparant l'efficacité et l'innocuité de l'anakinra par rapport au retraitement par immunoglobuline intraveineuse (IgIV) chez des patients atteints de la maladie de Kawasaki qui n'ont pas répondu au traitement IgIV standard initial (ANACOMP)
Un essai multicentrique randomisé de phase III comparant l'efficacité et l'innocuité de l'anakinra par rapport au retraitement par immunoglobuline intraveineuse (IgIV), chez des patients atteints de la maladie de Kawasaki qui n'ont pas répondu au traitement IgIV standard initial
La maladie de Kawasaki (MK) est la vascularite la plus fréquente chez les jeunes enfants de moins de 5 ans et la première cause de myocardiopathie ischémique acquise chez l'enfant. Exceptionnellement, la KD peut entraîner une mort précoce pendant la phase aiguë par infarctus du myocarde, mais peut compromettre l'issue cardiovasculaire à long terme en accélérant la maladie athéroscléreuse.
L'incidence de la KD est élevée dans les pays d'Extrême-Orient et à Hawaï mais la KD est relativement rare dans d'autres régions (10/100000 enfants <5 ans en Europe du Nord) ce qui rend difficile le développement de recherches sur cette population rare.
La reconnaissance précoce et le traitement par immunoglobulines intraveineuses (IgIV) influencent positivement le pronostic. Les IgIV sont la norme de soins et diminuent significativement le risque d'anévrismes coronariens. Cependant, malgré une première perfusion d'IgIV, 20 % des patients MK restent fébriles et présentent un risque élevé de vascularite coronarienne. Un groupe de recherche japonais récent a évalué un traitement supplémentaire à la cyclosporine dans le traitement de première intention de la KD, mais n'a pas réussi à prévenir les rechutes. À ce jour, il n'y a pas d'accord pour un traitement de deuxième intention plus efficace.
Sur la base du schéma auto-inflammatoire de la KD, les chercheurs émettent l'hypothèse que les agents bloquants anti-IL-1 pourraient avoir un effet rapide et soutenu sur l'inflammation systémique et coronarienne chez les patients atteints de KD.
Nos hypothèses sont :
- Le traitement à l'Anakinra peut réduire la mortalité précoce et à long terme des patients atteints de la maladie de Kawasaki (MK), par un effet rapide et soutenu sur l'inflammation vasculaire.
- La sécurité de l'anakinra est bonne, car le médicament a une demi-vie très courte, ce qui permet son retrait rapide en cas d'événement indésirable grave.
L'utilisation de l'anakinra n'est pas associée au risque de contamination par des agents infectieux, qui restent même minimes, une possibilité avec l'utilisation des IgIV.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai de supériorité national multicentrique, randomisé, contrôlé, en groupes parallèles dans un rapport 1:1, ouvert et étiqueté.
L'objectif principal est de comparer l'efficacité de l'Anakinra (récepteur de l'interleukine 1 de type 1 - antagoniste des récepteurs) à la 2e perfusion d'IgIV, en deuxième ligne, sur la fièvre chez les patients atteints de MK, qui n'ont pas répondu à une perfusion d'IgIV (traitement standard).
Le critère principal évaluant l'efficacité dans les deux groupes est : le patient doit atteindre une température corporelle (axillaire (+0,5 °C), tympanique, buccale) < 38 °C dans les 2 jours suivant le début du traitement (c'est-à-dire un résultat binaire : succès/ échec).
Les objectifs secondaires sont de comparer l'Anakinra au retraitement des IgIV en termes de :
- Efficacité sur la fièvre à 72h
- Efficacité sur l'activité de la maladie
- Efficacité sur les symptômes de MK
- Efficacité sur les lésions coronaires (ex : dilatation et anévrisme)
- Efficacité sur l'inflammation
- Innocuité et tolérance Points finaux secondaires (en lien avec les objectifs secondaires)
Pour comparer l'Anakinra avec le retraitement des IgIV en termes de :
- Température <38˚C dans les 3 jours (72h) après le début du traitement
- Diminution des valeurs de CRP de la ligne de base au jour 30 (CRP <6 mg/L au jour 30)
- Réduction de l'évaluation par le médecin de l'activité de la maladie, sur une échelle de 10 points, d'au moins 50 % entre le départ et le jour 14.
- Réduction de l'évaluation de l'activité de la maladie par les parents du patient, sur une échelle de 10 points, d'au moins 50 % entre la ligne de base et le jour 14.
- Résolution des anomalies coronaires ; c'est-à-dire le pire score Z <2,5, par échocardiogramme si présent au jour 45.
- Effets indésirables : douleur/rougeur au site d'injection, infection bactérienne, hépatite, syndrome d'activation des macrophages, neutropénie sévère,
Surveillance des événements indésirables
- Examen physique : un examen clinique complet sera effectué à chaque visite pour détecter les symptômes de la MK (éruption cutanée, ganglions cervicaux, lésions muqueuses, extrémités, évaluation gastro-intestinale, pulmonaire, cardiovasculaire, neurologique et musculaire/articulaire) et une éventuelle morbidité associée : par ex. infection concomitante
- Tolérance locale des injections : sera évaluée par le médecin de V2 à V8 : douleur, rougeur, gonflement, induration, démangeaison, hémorragie, (et cité parmi aucune, légère, modérée, sévère)
- Signes vitaux et mesures corporelles : à chaque visite : V1 à V9. La température corporelle sera mesurée quotidiennement jusqu'au j30. Les parents recevront un livret de suivi.
- Évaluations de laboratoire : une évaluation hématologique, hépatique et rénale sera suivie
Groupe 1 : KINERET :
KINERET® sous forme de seringue préremplie de 100 mg d'anakinra pour 0,67 ml (150 mg/mL) et adaptée à la population pédiatrique, en conditionnement de 7. Les patients du groupe I, recevront une dose initiale d'anakinra soit 4 mg/ kg à la visite J1 (ou jour 0, si possible). Lors des visites J1 et J2, si les patients sont encore fébriles après 12 heures (H12) de traitement, ils recevront une dose supplémentaire de 2 mg/Kg ; sinon, ils resteront à une dose initiale de 4mg/kg. S'il est encore fébrile à H24, il recevra une dose de 8mg/kg ; sinon, ils maintiendront leur dose de 6 mg/kg. Les patients dont la température est < 38 °C à n'importe quel moment entre le début et le jour 14, mais qui développent une fièvre secondaire due à la MK, peuvent recevoir une augmentation supplémentaire de la dose d'anakinra jusqu'à une dose maximale de 8 mg/kg.
Groupe 2 : Les concentrés d'IgIV Immunoglobulines utilisés pour l'étude ANACOMP doivent être de préférence le soluté de spécialité PRIVIGEN® 100mg/mL (=10g d'immunoglobulines humaines) pour perfusion intraveineuse, fabriqué par CSL Behring (Commonwealth Serum Laboratories). D'autres présentations en mL (25, 50, 200, 400 existent correspondant respectivement à 2,5g, 5g, 20 et 40g d'immunoglobulines). Les patients du groupe II recevront une perfusion de 2 g/kg d'immunoglobulines par voie intraveineuse à la visite J1 (ou au jour 0, si possible)
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Isabelle KONE-PAUT, Pr
- Numéro de téléphone: 00 33 1 45 21 32 46
- E-mail: isabelle.kone-paut@aphp.fr
Lieux d'étude
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Val De Marne
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Le Kremlin-Bicêtre, Val De Marne, France, 94270
- Recrutement
- CHU de Bicêtre
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Contact:
- Isabelle KONE-PAUT, Pr
- Numéro de téléphone: 00 33 1 45 21 32 46
- E-mail: isabelle.kone-paut@aphp.fr
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Enfants, garçons et filles, de 3 mois à moins de 18 ans
- Patient ≥ 5 kg
- Patient atteint de MK selon la définition de l'American Heart Association pour une MK complète ou incomplète. (Fièvre ≥ 5 jours (ou au moins 3 jours si MK avec critères de l'American Heart Association depuis le 3ème jour de fièvre) et ≥ 4 des 5 principaux signes cliniques : modification des extrémités, exanthème polymorphe, et conjonctivite bulbaire bilatérale non exsudative, érythème des lèvres ou de la cavité buccale, et ganglions lymphatiques cervicaux généralement unilatéraux > 1,5 cm de diamètre.
- Les patients qui n'ont pas répondu au traitement standard de la MK, par ex. Persistance ou recrudescence de fièvre ≥ 38°C, 48 heures après la perfusion de 2g/kg d'Ig IV. Les patients peuvent être dépistés 24h après la fin de la première perfusion s'ils restent fébriles 24h après la fin de la première perfusion.
- Le consentement éclairé écrit du patient, des parents ou du tuteur légal est requis
- Patient avec une assurance maladie (SS ou CMU).
- Contraception efficace pendant toute la durée de la participation à la recherche pour les femmes en âge de procréer
Critère d'exclusion:
- Prématurés et nouveau-nés, grossesse, grossesse et allaitement
- Suspicion d'un autre diagnostic
- Patient présentant une infection bactérienne, virale ou fongique concomitante manifeste
- Patient préalablement traité par corticoïdes et/ou une autre biothérapie
- Patient présentant un risque accru d'infection tuberculeuse
- Infection tuberculeuse récente ou tuberculose active
- Patient avec tout type d'immunodéficience ou de cancer
- Patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/minute)
- Insuffisants hépatiques
- Patients avec neutropénie (ANC<1,5 x109/l)
- Patients inclus dans un autre protocole interventionnel
- Patient sous les traitements suivants :
- Antipyrétiques préventifs (paracétamol, AINS autres que l'aspirine 30-50 mg/kg administrés à des fins d'inflammation de la KD), tant que le patient reçoit le médicament à l'étude
- Médicaments immunosuppresseurs administrés pendant une période inférieure à deux fois leur demi-vie avant que le patient ne reçoive le médicament à l'étude (stéroïdes systémiques, cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, cyclophosphamide, interféron, mycophénolate, autres anti-IL-1, anti IL-6, anti CD20 et anti TNF (Tumor Necrosis Factor)), plasmaphérèse)
- Hypersensibilité à l'anakinra ou aux excipients (acide citrique, chlorure de sodium, EDTA disodique (éthylène diamine tétra acétique), polysorbate 80, hydroxyde de sodium, dans de l'eau pour injection)
- Hypersensibilité aux Ig IV, ou aux excipients (L-proline et eau pour préparations injectables), hypersensibilité aux immunoglobulines humaines normales, en particulier si le patient a des anticorps anti-IgA (IgA : Immunoglobuline A)
- Patients atteints d'hyperprolinémie de type I ou II
- Vaccins vivants dans le mois précédant l'inscription
- Hypersensibilité à l'anakinra ou aux immunoglobulines ou aux excipients de Kineret® ou Privigen® ou aux protéines d'E.coli
- Contre-indication à l'administration d'anakinra ou d'IgIV listée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de Kineret® et Privigen®
- Utilisation en cours ou récente de tout autre médicament Inhibiteurs/inducteurs connus du cytochrome P450 comme indiqué sur le lien ci-dessous : http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: KINERET
Les patients recevront de l'anakinra, un analogue de l'antagoniste des récepteurs de l'IL-1, à une dose initiale de 4 mg/kg.
Si les patients sont encore fébriles après 12 heures (H12) de traitement, ils recevront une dose supplémentaire de 2 mg/Kg ; sinon, ils resteront à une dose initiale de 4 mg/kg.
S'il est encore fébrile à H24, il recevra une dose de 8mg/kg ; sinon, ils maintiendront leur dose de 6 mg/kg.
Les patients dont la température est < 38 °C à n'importe quel moment entre le début et le jour 14, mais qui développent une fièvre secondaire due à la MK, peuvent recevoir une augmentation supplémentaire de la dose d'anakinra jusqu'à une dose maximale de 8 mg/kg.
Les patients recevront de l'anakinra pendant 14 jours indépendamment de la période d'augmentation de dose, le cas échéant.
Après la dernière dose d'escalade, si nécessaire, les critères primaires seront mesurés.
Les patients ne répondant pas à l'anakinra suivront les soins standard habituels et compléteront les informations relatives à toutes les visites d'étude
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Les patients recevront de l'anakinra, un analogue de l'antagoniste des récepteurs de l'IL-1, à une dose initiale de 4 mg/kg.
Si les patients sont encore fébriles après 12 heures (H12) de traitement, ils recevront une dose supplémentaire de 2 mg/Kg ; sinon, ils resteront à une dose initiale de 4 mg/kg.
S'il est encore fébrile à H24, il recevra une dose de 8mg/kg ; sinon, ils maintiendront leur dose de 6 mg/kg.
Patients avec de la température
Autres noms:
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Comparateur actif: Immunoglobuline intraveineuse
Les patients recevront une thérapie standard, une perfusion d'IgIV de 2 g/kg, et leur traitement suivra les soins standard habituels.
Les patients sous traitement IVIG compléteront les informations relatives aux visites d'étude.
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Les patients recevront une thérapie standard, une perfusion d'IgIV de 2 g/kg, et leur traitement suivra les soins standard habituels.
Les patients sous traitement IVIG compléteront les informations relatives aux visites d'étude.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Fièvre
Délai: 48 heures
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Le critère principal évaluant l'efficacité dans les deux groupes est : le patient doit atteindre une température corporelle (axillaire (+0,5 °C), tympanique, buccale) < 38 °C dans les 2 jours suivant le début du traitement (c'est-à-dire un résultat binaire : succès/ échec).
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48 heures
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Fièvre
Délai: jour 3, jour 4, jour 6, jour 7, jour 14, jour 30, jour 45, jour 60
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une température corporelle (axillaire (+0,5°C), tympanique, buccale) >38˚C
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jour 3, jour 4, jour 6, jour 7, jour 14, jour 30, jour 45, jour 60
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PCR
Délai: jour 3 (ou jour 4) jour 7, jour 14, jour 30 et jour 45.
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Diminution des valeurs CRP
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jour 3 (ou jour 4) jour 7, jour 14, jour 30 et jour 45.
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Activité de la maladie (évaluation du médecin)
Délai: jour 2, jour 3, jour 4, jour 6, jour 7, jour 14, jour 30, jour 45, jour 60
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Réduction de l'évaluation par le médecin de l'activité de la maladie, sur une échelle de 10 points, d'au moins 50 %
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jour 2, jour 3, jour 4, jour 6, jour 7, jour 14, jour 30, jour 45, jour 60
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Activité de la maladie (évaluation des parents du patient)
Délai: jour 2, jour 3, jour 4, jour 6, jour 7, jour 14, jour 30, jour 45, jour 60
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Réduction de l'évaluation de l'activité de la maladie par les parents du patient, sur une échelle de 10 points, d'au moins 50 %
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jour 2, jour 3, jour 4, jour 6, jour 7, jour 14, jour 30, jour 45, jour 60
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Anomalies coronaires
Délai: Jour 45
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Résolution des anomalies coronaires ; c'est-à-dire le pire score Z <2,5, par échocardiogramme si présent
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Jour 45
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Sécurité et tolérance
Délai: De la ligne de base au jour 60 (jour 2, jour 3, jour 4, jour 6, jour 7, jour 14, jour 30, jour 45 et jour 60)
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Effets indésirables : douleur/rougeur au site d'injection, infection bactérienne, hépatite, syndrome d'activation des macrophages, neutropénie sévère,
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De la ligne de base au jour 60 (jour 2, jour 3, jour 4, jour 6, jour 7, jour 14, jour 30, jour 45 et jour 60)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies cardiovasculaires
- Maladies vasculaires
- Maladies de la peau
- Maladies lymphatiques
- Vascularite
- Maladies de la peau, vasculaire
- Syndrome des ganglions lymphatiques mucocutanés
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents antirhumatismaux
- Facteurs immunologiques
- Anticorps
- Immunoglobulines
- Immunoglobulines, intraveineuses
- Protéine antagoniste des récepteurs de l'interleukine 1
- gamma-globulines
- Immunoglobuline Rho(D)
Autres numéros d'identification d'étude
- P200009
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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