FM101 Studie účinnosti u dospělých s nealkoholickým ztučněním jater nebo nealkoholickou steatohepatitidou

Kritéria pro zařazení:

Aby byli jednotlivci zařazeni do studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Být schopen a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii a splnit všechny požadavky studie.
2. Při screeningu buďte muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.

3. mít c. Histologické potvrzení NASH ne více než 12 měsíců před datem screeningové návštěvy, prokazující existenci steatózy ≥ 5 %, balonování hepatocytů a chronického zánětu (alespoň 1 bod za každou složku) a jaterní fibrózu od 1. do 3. stadia podle síť klinického výzkumu NASH (CRN); NEBO d. NAFLD na základě prokázání alespoň 3 z následujících 5 níže uvedených složek metabolického syndromu při screeningu:

   • Plazmatická glukóza nalačno ≥100 mg/dl nebo podstoupení medikamentózní léčby kvůli zvýšeným koncentracím glukózy v plazmě
   • Koncentrace lipoprotein-cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-c) < 40 mg/dl u pacientů mužského pohlaví nebo < 50 mg/dl u pacientů ženského pohlaví nebo podstupující léčbu léky kvůli sníženým koncentracím HDL-c v séru
   • Koncentrace sérových triglyceridů (TG) ≥150 mg/dl nebo podstupující léčbu léky kvůli zvýšeným koncentracím TG v séru
   • Obvod pasu > 102 cm u mužů nebo > 88 cm u žen
   • Systolický krevní tlak ≥130 mm Hg nebo diastolický krevní tlak ≥85 mm Hg nebo podstupující léčbu hypertenze nebo léčbu antihypertenzivy u pacienta s anamnézou systémové hypertenze
4. Koncentrace ALT v séru >1 × horní hranice normálu (ULN) při screeningu
5. Podstoupit MRI-PDFF, která prokáže ≥8% jaterní steatózu během období screeningu.
6. Během období screeningu podstupujte MRE se skóre ≥2,9 kPa.

7. Ženy ve fertilním věku (WoCBP) musí mít při screeningu negativní výsledek testu na beta lidský choriový gonadotropin (HCG) v séru.

   Pacientky musí souhlasit s použitím vysoce účinné antikoncepce v průběhu studie a až 30 dnů po užití poslední dávky studovaného léku. Mezi vysoce účinná antikoncepční opatření patří mimo jiné následující:

   • Kombinovaná hormonální antikoncepce obsahující estrogen a progestogen (perorální, intravaginální a transdermální);
   • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční a implantovatelná);
   • Nitroděložní tělísko, nitroděložní systém uvolňující hormony, bilaterální tubární, okluze („okluze vejcovodů“ zahrnuje „podvázání vejcovodů“);
   • partner po vasektomii (pouze v případě, že partner po vasektomii je jediným sexuálním partnerem WoCBP);
   • Sexuální abstinence (definovaná jako zdržení se heterosexuálního styku) pouze v případě, že je to preferovaný životní styl pacienta.

   Plodný potenciál je definován jako plodný po menarché a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie).

   Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní lékařské příčiny.

   Muži s partnerkami, které jsou WOCBP, musí být buď chirurgicky sterilní, nebo musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce po dobu trvání studie a až 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.

8. Buďte ochotni udržovat stabilní stravu, včetně konzumace alkoholu, to platí, a fyzické aktivity po celou dobu studie.

Kritéria vyloučení:

Jednotlivci splňující při screeningu nebo výchozím stavu kterékoli z následujících kritérií nejsou způsobilí k účasti v této studii:

1. Jakýkoli pacient, který odmítne poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii a/nebo se zdá být neochotný splnit požadavky specifické pro studii.
2. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící při screeningu, nebo které plánují otěhotnět během studie.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) <25 kg/m2.
4. Index fibrózy-4 (FIB-4) >2,6 při screeningu.

5. Jakákoli z následujících abnormalit laboratorních testů při screeningu:

   1. Koncentrace ALT a/nebo AST v séru >5 × horní hranice normálu (ULN)
   2. Celková koncentrace sérového bilirubinu (BR) >ULN; pokud existuje stanovená diagnóza Gilbertova syndromu a přímý výsledek BR v séru při screeningu je menší nebo roven ULN, pacient se může studie zúčastnit
   3. Koncentrace sérového albuminu ≤3,5 g/dl
   4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≥1,3
   5. Počet krevních destiček je nižší než dolní hranice normálního rozmezí (LLN)
   6. Rychlost clearance kreatininu <60 ml/min, vypočtená úpravou diety při onemocnění ledvin (MDRD), odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) rovnice
   7. Pozitivní výsledek testu polymerázové řetězové reakce (PCR) COVID-19 při screeningu POZNÁMKA: Opakované testování daného parametru nebo parametrů, které vrátily nezpůsobilé výsledky, lze provést během stejného období screeningu po konzultaci s lékařským monitorem sponzora. Mezi obdržením nezpůsobilého výsledku testu a opakovaným testováním by měl být interval alespoň 7 dní.

6. Chronické onemocnění jater jiné než potvrzené nebo suspektní NASH, včetně, ale bez omezení, následujících diagnóz/entit:

   1. Chronická infekce virem hepatitidy B (definovaná přítomností povrchového antigenu hepatitidy B při screeningu) a/nebo chronická infekce virem hepatitidy C (HCV) (definovaná přítomností detekovatelné HCV ribonukleové kyseliny (RNA) protilátky [anti-HCV] při screeningu ). Pacienti, jejichž test na protilátky proti HCV při screeningu je pozitivní, ale kteří mají negativní test na HCV RNA při screeningu, budou mít povoleno účastnit se studie, pokud budou důkazy o virové negativitě po dobu alespoň 24 měsíců před screeningem)
   2. Autoimunitní hepatitida (AIH) nebo potvrzený překryvný syndrom AIH a buď primární biliární cholangitida nebo primární sklerotizující cholangitida.
   3. Primární biliární cholangitida, primární sklerotizující cholangitida, sekundární sklerotizující cholangitida, bez ohledu na to, jaký je základ, např. chronická pankreatitida vedoucí k tvorbě striktury žlučovodu, recidivující tvorbě extrahepatálních žlučovodů, arteriální poškození vedoucí k tvorbě striktury žlučovodu
   4. Wilsonova choroba, homozygotní deficit alfa-1-antitrypsinu, hemochromatóza, polékové onemocnění jater
   5. Alkoholické onemocnění jater
   6. Podezření nebo potvrzený hepatocelulární karcinom
7. Lékařská, histologická a/nebo zobrazovací anamnéza jaterní cirhózy.
8. Klinické, endoskopické, zobrazovací a/nebo laboratorní projevy portální hypertenze, jako jsou pavoučí névy, splenomegalie, klinicky evidentní tvorba ascitu, nekrvácející gastroezofageální varixy.
9. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
10. Chronické užívání (≥12 měsíců) jakéhokoli léku, o kterém je známo, že je spojen s rozvojem NAFLD během pěti let před očekávaným datem návštěvy 1. dne, např. amiodaron, metotrexát, systémové glukokortikoidy (pokud nejsou používány ve fyziologických substitučních dávkách pro léčbu potvrzené adrenální insuficience), tetracykliny, tamoxifen, estrogeny v dávkách vyšších než jsou dávky používané pro hormonální substituční terapii, anabolické steroidy (jiné než testosteronové substituční přípravky užívané ve fyziologic. náhradní dávka pro léčbu potvrzeného mužského hypogonadismu), valproát sodný a další hepatotoxiny, např. minocyklin.

11. Užívání následujících léků:

    1. GLP-1 agonisté, pokud nejsou na stabilní dávce alespoň 3 měsíce před screeningem
    2. Thiazolidindiony, kyselina obeticholová nebo vitamín E v denní dávce >400 IU denně během 6 měsíců před screeningem
    3. Léčba statiny a další terapie modifikující lipidy musí být používány ve stabilní dávce po dobu ≥ 3 měsíců před screeningem
    4. Perorální antidiabetické léky (jiné než ty, které jsou specificky vyloučeny) musí být používány / užívány ve stabilní denní dávce po dobu ≥ 3 měsíců před screeningem
12. Významná konzumace alkoholu v anamnéze, definovaná jako průměr > 20 g/den u pacientek a > 30 g/den u mužů, po dobu > 3 po sobě jdoucích měsíců během 1 roku před screeningem, rizikové užívání alkoholu (Užívání alkoholu Skóre testu identifikace poruch ≥8) nebo neschopnost spolehlivě kvantifikovat spotřebu alkoholu na základě úsudku zkoušejícího.
13. Zneužívání účinné látky během 1 roku před datem screeningové návštěvy, na základě úsudku zkoušejícího.
14. Změna hmotnosti ≥ 7 % během 6 měsíců před screeningem nebo ≥ 5 % během 3 měsíců před screeningem.
15. Předcházející nebo plánovaná (během období studie) chirurgická redukce hmotnosti, např. rukávová gastrektomie, Roux-en-Y gastrojejunostomie.
16. Diabetes mellitus 1. typu podle anamnézy.
17. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus 2. typu (je definován jako hemoglobin A1c (HbA1c) > 9,5 % při screeningu nebo pacient, jehož dávkování perorálních antidiabetik vyžaduje úpravu > 10 % méně než 2 měsíce před datem screeningové návštěvy.
18. Nekontrolovaná systémová hypertenze (buď léčená nebo neléčená) definovaná jako systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg při screeningu. Opakované měření krevního tlaku (po zajištění dobré kontroly krevního tlaku v přiměřené době až do základní návštěvy) je přípustné podle uvážení zkoušejícího.
19. Pacienti, kteří prokáží nedávný důkaz (do 6 měsíců od předpokládaného data návštěvy dne 1) klinicky evidentního a významného ateromatózního kardiovaskulárního onemocnění, např. nestabilní angina pectoris, akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda [mrtvice], cerebrovaskulární ischemie, přechodný ischemický záchvat a/nebo onemocnění periferních cév vyžadující intervenci.
20. Účastnil se klinické studie a byl mu podáván aktivní hodnocený produkt, který je hodnocen pro léčbu NASH, redukci hmotnosti a/nebo diabetes mellitus 2. typu, během 6 měsíců před očekávaným datem návštěvy 1. dne.
21. Účastnil se testovaného nového léku během 30 dnů před datem screeningové návštěvy nebo během 5 poločasů testovaného činidla, podle toho, co je delší.
22. Má potvrzenou diagnózu malignity do 5 let před screeningem, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, který byl úspěšně léčen, nebo cervikálního karcinomu in situ, který byl úspěšně léčen. Pacienti s anamnézou jiných malignit, kteří byli léčeni s kurativním záměrem a u kterých nedošlo k prokazatelné recidivě onemocnění během 5 let před screeningem, mohou být rovněž způsobilí, pokud budou schváleni po projednání s lékařským monitorem sponzora. Pacienti, kteří jsou v současné době hodnoceni na maligní onemocnění, nejsou způsobilí k účasti ve studii.
23. Pacienti, kteří nemohou podstoupit vyšetření magnetickou rezonancí, ať je k tomu jakýkoli důvod, např. klaustrofobie, přítomnost zařízení nebo implantátu, které by činily zobrazování pro pacienta nebezpečným.
24. Jakékoli jiné podmínky, které by podle názoru zkoušejícího bránily dodržování, bránily dokončení studie, ohrozily pohodu pacienta a/nebo narušovaly koncové body studie.